背景及概述

鐵死亡是鐵依賴、脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的非凋亡性細(xì)胞死亡，F(xiàn)errostatin-1(Fer-1)是2013年由Stockwell團(tuán)隊(duì)篩選發(fā)現(xiàn)的高選擇性鐵死亡抑制劑，為人工合成的芳基烷基胺類化合物，CAS號(hào)347174-05-4，分子式C??H??N?O?，分子量316.44。

特性

Ferrostatin-1(Fer-1)為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的高效鐵死亡特異性抑制劑，EC??約60nM，對(duì)凋亡、壞死等其他死亡方式無影響。結(jié)構(gòu)含芳香胺活性基團(tuán)+環(huán)己基親脂錨定片段，兼具細(xì)胞膜親和性與自由基捕獲能力，脂溶性強(qiáng)、細(xì)胞通透性好，可直接插入脂質(zhì)雙層發(fā)揮作用。

鐵死亡時(shí)，F(xiàn)e2?經(jīng)芬頓反應(yīng)催化生成脂質(zhì)過氧自由基（PL-OO?）與烷氧自由基（PL-O?），引發(fā)鏈?zhǔn)侥p傷；Ferrostatin-1(Fer-1)特異性捕獲并還原這些自由基為無毒脂質(zhì)醇，中斷過氧化連鎖反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜完整性。Ferrostatin-1(Fer-1)清除自由基后形成氧化中間體，可被細(xì)胞內(nèi)Fe2?還原再生，幾乎不被消耗，微量即可持續(xù)起效；同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平，減少芬頓反應(yīng)底物，雙重抑制鐵死亡。Ferrostatin-1(Fer-1)主要通過自由基鏈終止發(fā)揮作用，不直接依賴谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）活性，在GPX4缺失模型中仍有效。參考文獻(xiàn)[1]報(bào)道Ferrostatin-1 可通過抑制 NF-κB/MMP-9 信號(hào)軸，穩(wěn)定 AQP4 極性分布、保護(hù)血腦屏障，進(jìn)而緩解腦缺血再灌注誘導(dǎo)的腦水腫與神經(jīng)損傷。

圖1 Ferrostatin-1(Fer-1)對(duì)H9C2細(xì)胞內(nèi)P53、SLC7A11、GPx4蛋白表達(dá)的影響

應(yīng)用

Ferrostatin-1(Fer-1)是鐵死亡研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)抑制劑，廣泛用于細(xì)胞/動(dòng)物模型驗(yàn)證鐵死亡機(jī)制。Ferrostatin-1(Fer-1)抑制神經(jīng)元鐵死亡，減輕氧化損傷；保護(hù)組織細(xì)胞，減少梗死面積；與化療/放療聯(lián)用，逆轉(zhuǎn)鐵死亡介導(dǎo)的耐藥；緩解脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的組織損傷。

Ferrostatin-1(Fer-1)是鐵死亡領(lǐng)域的里程碑式小分子，憑借膜靶向自由基捕獲+鐵離子調(diào)控+偽催化再生的獨(dú)特機(jī)制，成為科研核心工具與多種氧化損傷疾病的潛在治療候選物，為鐵死亡相關(guān)疾病機(jī)制解析與干預(yù)提供關(guān)鍵支撐。

參考文獻(xiàn)

[1]師文娟;郭正然;陳小東;胡妍姝;戚智鋒.Ferrostatin-1下調(diào)腦缺血再灌注小鼠NF-κB/MMP-9維持AQP4極性分布減輕腦水腫.[J]首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).2026-04-09.