簡(jiǎn)介

4-氨基-2-甲巰基嘧啶-5-甲醛是一種含硫嘧啶雜環(huán)衍生物，常溫下為白色至類白色結(jié)晶性粉末。該化合物易溶于二氯甲烷、DMF、DMSO等極性有機(jī)溶劑。其是醫(yī)藥、農(nóng)藥合成的關(guān)鍵中間體。

4-氨基-2-甲巰基嘧啶-5-甲醛的性狀

制備

方法一：在溫和冷卻下，用碘甲烷（128.1 g，902.2 mmol）在20分鐘內(nèi)逐滴處理4-氨基-2-硫烷基嘧啶-5-甲醛（100.0 g，644.4 mmol）和325目碳酸鉀（178.1 g，1.289 mol）在1.5 L丙酮中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物一個(gè)周末。向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷（8.0 mL，130 mmol）。繼續(xù)攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷（8.0 mL，130 mmol）。繼續(xù)攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。向殘?jiān)屑铀?L）。通過過濾收集產(chǎn)品。用200毫升水清洗產(chǎn)品。在60°C的真空烘箱中干燥產(chǎn)品過夜得到標(biāo)題化合物4-氨基-2-甲巰基嘧啶-5-甲醛[1]。

方法二：向反應(yīng)容器中裝入450 g（2.08 mol，1.0當(dāng)量）4-氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸乙酯和6750 mL（15.0 V）THF。將88.1g（1.1當(dāng)量）LiAlH4和2250g（5.0V）THF裝入單獨(dú)的反應(yīng)容器中。將LiAlH4混合物冷卻至-5至5°C。在10°C以下將4-氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-羧酸乙酯的THF溶液滴加到LiAlH4混合物中。在5-15°C下攪拌混合物2-3小時(shí)。冷卻至-5至5°C，在20°C以下滴加279 g（1.5當(dāng)量）EtOAc。在10-20°C下攪拌混合物1-2小時(shí)。在20°C以下分批加入450 g（0.66當(dāng)量）Na2SO4·10H2O。在10-20°C下攪拌混合物1-2小時(shí)。用硅藻土過濾懸浮液。用THF洗滌濾餅，并將734g（4.0當(dāng)量）MnO2裝入含有4-氨基-2-（甲硫基）嘧啶-5-基）甲醇溶液的濾液中。將混合物加熱至40°C，并在40-45°C下攪拌6-8小時(shí)。用硅藻土過濾懸浮液，用THF洗滌濾餅。合并濾液，濃縮并逐滴加入1530g（5.0V）正庚烷。在10-20°C下攪拌混合物3-4小時(shí)。過濾懸浮液，用庚烷洗滌濾餅。在40-50°C下減壓干燥濾餅10-16小時(shí)，以獲得產(chǎn)品4-氨基-2-甲巰基嘧啶-5-甲醛[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]  Goldstein, David M.; et al. Discovery of 6-(2,4-Difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (Pamapimod) and 6-(2,4-Difluorophenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one (R1487) as Orally Bioavailable and Highly Selective Inhibitors of p38α Mitogen-Activated Protein Kinase. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(7), 2255-2265

[2] Henry, James R.; et al. Discovery of 1-(3,3-Dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-4-methyl-5-(7-methyl-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)urea (LY3009120) as a Pan-RAF Inhibitor with Minimal Paradoxical Activation and Activity against BRAF or RAS Mutant Tumor Cells. Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58(10), 4165-4179.