簡介

布林佐胺的化學名為(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺胺-1,1-二氧化物((R)-3,4-Dihydro-4-(ethylamino)-2-(3-methoxypropyl)-4H-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide1,1-Dioxide)，CAS：138890-62-7。 布林佐胺是雜環(huán)磺胺類藥物，1998年在美國獲準上市，它的滴眼液商品名稱為派立明（Azopt）。布林佐胺具有高度的選擇性、高親和力并且明顯地抑制碳酸酐酶同工酶Ⅱ的活性，有效地降低了眼壓。它在滴眼后可以快速的進入眼部組織，在虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜以及視網(wǎng)膜中都有較長的半衰期，因此作用時間大大延長。研究表明，布林佐胺對眼部刺激較小，其生理性pH值和混懸液設(shè)計使滴眼舒適，耐受性和安全性良好，不良反應(yīng)相對與多佐胺大大降低且不嚴重，通常情況下無需治療就可以自行緩解，是一種非常有價值的抗青光眼新藥[1]。

布林佐胺的性狀

合成

方法一：向（R）-4-（N-乙?；?N-乙胺）-3,4-雙氫-2-（3-乙氧基丙基）-2H-苯并[3,2-e]-1,2-噻鋅-6-磺酰胺-1,1-二氧化物中加入水（935 mL）和硫酸（206 mL）（25 g，0.059 mol）。將所得混合物加熱回流，直至HPLC顯示沒有起始物質(zhì)。將粗反應(yīng)物冷卻至室溫，用50%的NaOH堿化至pH=7.5-8。向該懸浮液中加入乙酸乙酯（625mL），分離兩相。水層用乙酸乙酯提取兩次，合并的有機層在真空中濃縮，并從2-丙醇中結(jié)晶一次，得到21.5g（95%收率）白色結(jié)晶固體布林佐胺[2]。

方法二：4（R）-乙氨基-3,4-二氫-2-（3-甲氧基丙基）-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（I）加入冷卻至0至5x00B0的IX（41 g，0.12摩爾）和三乙胺（33 ml，0.24摩爾）的無水四氫呋喃（615 ml）溶液中；向C中加入甲苯磺酰氯（44g，0.24摩爾）的四氫呋喃（205ml）溶液。將混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0至5℃；C，將乙胺氣體從其70%水溶液（365ml）中吹出；C.使反應(yīng)混合物達到環(huán)境溫度并攪拌36小時。將反應(yīng)混合物濃縮，向其中加入乙酸乙酯（615ml）。進一步用水（410ml）洗滌有機層。加入濃縮的乙酸乙酯層和MDC（615ml），然后冷卻至溫度0至5x00B0；加入6M鹽酸（600ml）。將反應(yīng)混合物在15至20℃下攪拌1小時；C.用MDC（205ml）洗滌水層。使用碳酸氫鈉溶液將水溶液的pH值調(diào)節(jié)至8，使白色固體沉淀，用乙酸乙酯（2 x 410 ml）萃取。將乙酸乙酯層蒸發(fā)至干，得到粗布林佐酰胺（29g，66%）[3]。

參考文獻

[1] 賈海浪. 布林佐胺重要中間體及其類似物的合成[D]. 南京理工大學, 2010.

[2] Catasus Asenjo, Monica; et al. Process for the preparation of brinzolamide and intermediates thereof: EP2348026 A1[P]. 2011-07-27.

[3] Sathe, Dhananjay Govind; et al. Improved process for the preparation of (R)-(+)-4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-2h-thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide: WO2008062463 A2[P]. 2008-05-29.