背景技術(shù)

氟雷拉納中間體九(即4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異惡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸)是合成弗雷拉納的關(guān)鍵中間體。

申請(qǐng)?zhí)枮?02310199150.9的中國發(fā)明專利公開了一種異噁唑啉寵物用殺蟲劑氟雷拉納中間體的制備方法,采用4-((羥基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸(酯)(原料I)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(原料II)在促進(jìn)劑的作用下通過一步反應(yīng),環(huán)合生成噁唑環(huán),得到目的產(chǎn)物;或用4-((羥基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸(酯)相應(yīng)的鹽(原料III)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(原料II)在促進(jìn)劑和堿的作用下通過一步反應(yīng),環(huán)合生成惡唑環(huán),得到目的產(chǎn)物。該申請(qǐng)的制備方法原料試劑均較容易合成,反應(yīng)條件溫和,且收率較高,反應(yīng)的可操作重復(fù)性好,適合用于大規(guī)模工業(yè)化制備氟雷拉納?？梢?在上述的工藝中,反應(yīng)需要經(jīng)過縮合、脫水、關(guān)環(huán)三個(gè)反應(yīng)以合成氟雷拉納中間體九,三步后處理?xiàng)l件不易控制、純化精制工藝復(fù)雜,有較多副產(chǎn)物產(chǎn)生,純度較低、產(chǎn)率不穩(wěn)定。

制備方法

(a)向反應(yīng)容器中先加入2-甲基-4-?；郊姿?7g,再投入3,5-二氯三氟乙基苯乙酮55.2g,隨后投入甲苯150g和三乙胺23g,升溫至60℃、反應(yīng)18h得第一反應(yīng)混合液;

(b)將第一反應(yīng)混合液降溫至40℃,加入4-二甲氨基吡啶3.7g、滴加醋酸酐31g,保溫反應(yīng)4h得第二反應(yīng)混合液;

(c)將第二反應(yīng)混合液降溫至-5℃,先加入氫氧化鈉24.2g和24.2g水,再加入鹽酸羥胺21.1g,保溫反應(yīng)2h;保溫結(jié)束,升溫至60℃、真空濃縮回收甲苯得粗品;加入乙醇100g和10%鹽酸100g,調(diào)節(jié)pH為1~4,冷卻至0℃,降溫析晶、抽濾取濾餅,放置烘箱進(jìn)行干燥(65℃)得到得弗雷拉納中間體九類白色結(jié)晶粉末46.1g。產(chǎn)品的收率:72.8%、含量:98%(HPLC)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 湖南吳贛藥業(yè)有限公司. 一種高效制備弗雷拉納關(guān)鍵中間體的方法:CN202411575185.9[P]. 2025-02-14.