(R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯是一種手性惡唑啉類衍生物，常溫常壓下為無色至淡黃色油狀液體，具有較高的化學(xué)轉(zhuǎn)化活性，它難溶于水但是可與大部分有機(jī)溶劑混溶。(R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯可由其醇的前體物質(zhì)在適當(dāng)?shù)难趸瘎┳饔孟峦ㄟ^醇羥基的氧化反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)主要用作有機(jī)合成中間體，有研究報(bào)道它可用于天冬氨酰蛋白酶抑制劑的合成。

制備方法

圖1 (R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯的制備方法

在氮?dú)鈿夥障?，將無水DMSO（0.74 mL，10.4 mmol）的無水CH?Cl?（3 mL）溶液加入到冷至-78 °C的草酰氯（0.45 mL，5.19 mmol）的無水CH?Cl?（4 mL）攪拌溶液中，然后在25分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至-60 °C，再緩慢加入醇（1.73 mmol）的無水CH?Cl?（3 mL）溶液，于35分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至-45 °C，5分鐘后緩慢加入三乙胺（2.90 mL，20.8 mmol），繼續(xù)攪拌5分鐘后移除冷卻浴，所得溶液再攪拌10分鐘，然后用CH?Cl?（60 mL）稀釋，有機(jī)層依次用1M HCl水溶液（40 mL）和水（2 × 40 mL）洗滌，經(jīng)Na?SO?干燥、過濾后濃縮即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子(R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯。[1]

加成反應(yīng)

圖2 (R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯的加成反應(yīng)

在室溫下，將CH?MgCl（己烷溶液，3 M，20.1 mL，60.3 mmol）逐滴加入到苯酚（8.4 g）的THF（200 mL）溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后在室溫下將(R)-4-甲?；?2,2-二甲基-3-惡唑啉羧酸叔丁酯（12.78 g）的二氯甲烷（100 mL）溶液逐滴加入到上述混合物中，繼續(xù)于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)結(jié)束后，用25 mL飽和NH?Cl水溶液淬滅。濃縮后，將殘余物溶于CH?Cl?（400 mL），并用H?O（400 mL）洗滌。水相用CH?Cl?萃取3次，每次200 mL。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水Na?SO?干燥，過濾后濃縮。殘余物通過柱色譜純化（石油醚/乙醚 = 5:2）。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Andrade, Saulo F.; et al, Synthesis of a novel series of 2,3,4-trisubstituted oxazolidines designed by isosteric replacement or rigidification of the structure and cytotoxic evaluation, MedChemComm (2014), 5(11), 1693-1699.

[2] Jia, Junhao; et al,  Asymmetric synthesis of (-)-renieramycin T, Organic & Biomolecular Chemistry (2016), 14(30), 7334-7344.