簡(jiǎn)介
2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶是一種常用的吡啶類芳香有機(jī)合成中間體，常溫下多為白色固體，吡啶環(huán)上的氯原子具備良好的親核反應(yīng)活性。在有機(jī)合成中，該化合物可作為反應(yīng)原料，廣泛應(yīng)用于各類藥物、精細(xì)化學(xué)品的合成制備。
2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶的性狀
合成
方法一：將混合物加熱回流2小時(shí)。將3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（0.872摩爾）分成三份。在三個(gè)1升圓底燒瓶中加入3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇（0.872摩爾）。向每個(gè)燒瓶中加入氯氧化磷（200 ml）。冷卻解決方案。真空除去多余的三氯氧磷。在攪拌下將殘?jiān)谷氡?L）中。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物。將沉淀物風(fēng)干20分鐘。將合并的產(chǎn)物從10%乙酸乙酯的己烷溶液（300ml）中重結(jié)晶。將組合產(chǎn)品風(fēng)干得到標(biāo)題化合物2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶[1]。
方法二：將一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器、加料漏斗和溫度計(jì)的3頸2-L圓底燒瓶放入冰水浴中?；炷?。向燒瓶中加入H2SO4（150mL）。將2-氨基-3-甲基吡啶（50.0 g，0.463 mol，Lancaster，CAS 1603-40-3，mp.29°C，在溫水浴中預(yù)熱以使其熔化）在125 mL錐形燒瓶中稱重，隨后通過(guò)預(yù)熱的巴斯德移液管以小份加入，窄端斷開(kāi)。加入過(guò)程中，將錐形燒瓶置于溫水浴中，以防止起始材料固化。在添加過(guò)程中，溫度升至約45°C，燒瓶?jī)?nèi)形成白煙/霧。混凝土。將H2SO4（100mL）加入到殘留的起始材料中，并將混合物加入到反應(yīng)燒瓶中。所得混合物為乳白色懸浮液。濃鹽酸溶液。將H2SO4（35mL）和70%硝酸（35ml）與冰水浴冷卻預(yù)混合，并轉(zhuǎn)移到加料漏斗中。在反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度冷卻至10-15°C（但不低于10°C）后，以使內(nèi)部反應(yīng)溫度升至20-25°C的速率逐滴加入預(yù)混合的H2SO4/HNO3酸混合物（加入時(shí)間為5-10分鐘）。添加完成后，用自來(lái)水浴代替冰水浴。反應(yīng)溫度緩慢升至約30°C，然后冷卻至室溫。將形成的固體收集在布氏漏斗上，用冷水洗滌，然后用最少量的冷乙醇洗滌，最后用最小量的冷乙醚洗滌。然后在真空下干燥固體，得到固體狀的2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶（53.5g，75%收率）[2]。
用途
2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶主要用作有機(jī)合成原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)制備醫(yī)藥中間體4 （3 甲基 5 硝基吡啶 2 基）嗎啉。例如；將2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶（5 g，29.0 mmol）、碳酸鉀（8.01 g，57.9 mmol）、二甲亞砜（20 mL）和嗎啉（5.05 mL，57.9毫摩爾）一起加熱至80°C 16小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)物，過(guò)濾，然后干燥，得到4-（3-甲基-5-硝基吡啶-2-基）嗎啉（7.1g，31.8mmol，110%收率），為黃色固體。4-（3-甲基-5-硝基吡啶-2-基）嗎啉，產(chǎn)率7.1 g[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] Hartz, Richard A.; et al. A Strategy to Minimize Reactive Metabolite Formation: Discovery of (S)-4-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile as a Potent, Orally Bioavailable Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(23), 7653-7668.
[2] Hartz R A, et al. Preparation of pyrazinone modulator of corticotropin-releasing factor receptor activity[P]. WO2010014280A1, 2010-02-04.
[3] Bahmanyar S, et al. Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases[P]. WO2010027500A1, 2010-03-11.