背景及概述

Boc-L-焦谷氨酸甲酯，化學(xué)全稱N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯，CAS號(hào)108963-96-8，屬于手性氨基酸保護(hù)衍生物，同時(shí)帶有Boc氨基保護(hù)基、五元吡咯烷酮內(nèi)酯環(huán)與甲酯基團(tuán)，是多肽合成、手性藥物中間體的核心手性砌塊。常溫下為白色類白色結(jié)晶固體，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇等有機(jī)溶劑，難溶于水、石油醚。分子手性中心構(gòu)型穩(wěn)定，常溫避光密封可長期儲(chǔ)存；遇強(qiáng)酸、三氟乙酸可脫除Boc保護(hù)基，內(nèi)酯環(huán)在強(qiáng)堿性條件下開環(huán)生成谷氨酸衍生物，甲酯可水解為羧酸，官能團(tuán)可控脫保護(hù)，適配多步肽鏈合成工藝。

合成

以天然L-焦谷氨酸為起始原料，分兩步連續(xù)反應(yīng)制備Boc-L-焦谷氨酸甲酯[1]。第一步甲酯化：L-焦谷氨酸與甲醇在濃硫酸催化下低溫回流，羧基酯化生成L-焦谷氨酸甲酯，中和濃縮后提純；第二步氨基保護(hù)：以二碳酸二叔丁酯（Boc?O）為保護(hù)試劑，三乙胺作縛酸劑，二氯甲烷為溶劑，室溫完成氨基Boc封端。反應(yīng)液水洗除去鹽類雜質(zhì)，有機(jī)相濃縮后粗品經(jīng)正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到光學(xué)純度≥99%的成品，總收率88%以上。該路線原料天然易得、手性不發(fā)生消旋，工藝溫和，適合工業(yè)化批量生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)室微量制備可采用碳酸二甲酯替代甲醇進(jìn)行酯化，廢酸排放更少，但反應(yīng)速率較慢。

圖1 Boc-L-焦谷氨酸甲酯的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

Boc-L-焦谷氨酸甲酯是固相/液相多肽合成原料，用于制備含焦谷氨酸的生物活性肽，如神經(jīng)調(diào)節(jié)肽、降糖多肽、免疫活性短肽，焦谷氨酸環(huán)結(jié)構(gòu)可提升多肽抗酶解能力，延長體內(nèi)作用時(shí)長；作為手性藥物中間體，Boc-L-焦谷氨酸甲酯合成靶向酶抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，依靠固定手性骨架提升藥物與靶點(diǎn)結(jié)合選擇性；Boc-L-焦谷氨酸甲酯是手性拆分試劑、手性配體前體，內(nèi)酯環(huán)與酯基可螯合金屬離子，用于不對稱催化反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]Tetrahedron, , vol. 50, # 21 p. 6221 - 6238.