背景及概述
3-(S)-3-甲基嗎啉，CAS號350595-57-2，英文(S)-3-Methylmorpholine，是手性取代六元含氧含氮雜環(huán)化合物，為醫(yī)藥研發(fā)核心手性中間體，區(qū)別于消旋3-甲基嗎啉與(R)型對映體，單一S構(gòu)型使其在靶向藥物合成中具備不可替代的立體選擇性優(yōu)勢。
特性
3-(S)-3-甲基嗎啉為無色透明液體，帶有脂肪胺特征刺激性氣味，極易與水、甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃混溶，兼具極性胺與醚類溶劑特性；3-(S)-3-甲基嗎啉包含仲胺氮原子與環(huán)醚氧原子，雙重活性位點(diǎn)賦予豐富反應(yīng)活性。環(huán)上仲胺具備中等親核堿性，可發(fā)生Buchwald-Hartwig芳胺偶聯(lián)、?；?、烷基化、成鹽反應(yīng)；醚鍵穩(wěn)定不易斷裂，3位甲基帶來適度空間位阻，可調(diào)控藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的立體匹配度。
制備
實(shí)驗(yàn)室小批量采用(S)-5-甲基嗎啉-3-酮經(jīng)四氫鋁鋰還原，步驟短、分離簡便[1]；以手性S-環(huán)氧丙烷與Boc乙醇胺為起始原料，路易斯酸催化開環(huán)后經(jīng)光延反應(yīng)關(guān)環(huán)，脫保護(hù)得到純手性產(chǎn)物，規(guī)避消旋雜質(zhì)，總收率優(yōu)于外消旋拆分工藝，適配公斤級原料生產(chǎn)。
圖1 3-(S)-3-甲基嗎啉的合成反應(yīng)式
目前3-(S)-3-甲基嗎啉暫無大規(guī)模量產(chǎn)通用化工品，市場以科研試劑規(guī)格為主，是手性藥物研發(fā)中高頻采購的專用雜環(huán)中間體，在手性仿制藥與改良型新藥工藝開發(fā)中需求量逐年提升。
應(yīng)用
3-(S)-3-甲基嗎啉是激酶抑制劑、神經(jīng)受體拮抗劑、抗炎靶向藥的關(guān)鍵手性砌塊。該手性嗎啉片段可嵌入PDK-1激酶抑制劑、NK1受體止吐藥物、5-羥色胺調(diào)節(jié)劑骨架，依靠S構(gòu)型精準(zhǔn)結(jié)合蛋白結(jié)合口袋，大幅提升藥物靶點(diǎn)親和力與體內(nèi)選擇性，降低非特異性毒副作用；同時可作為手性配體用于金屬不對稱催化反應(yīng)，輔助構(gòu)建其他復(fù)雜手性雜環(huán)分子。少量場景用作特種溶劑，溶解樹脂、涂料助劑，但其高昂成本限制工業(yè)大規(guī)模使用，僅用于高端精細(xì)合成領(lǐng)域。
參考文獻(xiàn)
[1]SPHAERA PHARMA PVT. LTD.; DUGAR, Sundeep; MAHAJAN, Dinesh; HOLLINGER PETER, Frank; SHARMA, Amit; TRIPATHI, Vinayak; KUILA, Bilash.Patent: WO2014/16849 A2, 2014 ;Location in patent: Page/Page column 126; 127; 128 ;