背景及概述

4-(1-哌嗪基)苯酚，CAS號56621-48-4，是兼具酚羥基與哌嗪環(huán)的芳香雜環(huán)中間體，廣泛用于抗精神病、抗過敏、心腦血管類藥物合成，是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域常用的雙官能團砌塊。類白色至淺粉色結(jié)晶粉末，微溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、DMF、稀酸水溶液，難溶于乙醚、烷烴類溶劑，見光易氧化變色，長期存放會逐步轉(zhuǎn)為棕褐色，需密封避光、低溫干燥保存，遠離氧化劑與強堿。

合成

以對溴苯酚與無水哌嗪為原料，在碳酸鉀等縛酸劑、高沸點溶劑體系下高溫發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加水析出粗品，經(jīng)醇水重結(jié)晶精制得到高純產(chǎn)物4-(1-哌嗪基)苯酚[1]。該路線原料廉價易得，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，雜質(zhì)僅少量雙取代副產(chǎn)物，通過調(diào)節(jié)投料配比可有效控制副反應(yīng)，適合公斤級批量制備；實驗室小試也可采用對羥基苯胺與二(2-氯乙基)胺環(huán)合制備，但收率偏低，僅用于小量研發(fā)需求。

圖1 4-(1-哌嗪基)苯酚的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

4-(1-哌嗪基)苯酚用于5-羥色胺受體拮抗劑、抗抑郁藥物母核構(gòu)建，哌嗪結(jié)構(gòu)可提升分子中樞靶向滲透性，酚羥基用于與靶點形成氫鍵，增強藥物結(jié)合力；4-(1-哌嗪基)苯酚合成抗組胺、抗過敏藥物，修飾后降低中樞嗜睡副作用；4-(1-哌嗪基)苯酚制備降壓、舒張血管類鈣通道阻滯劑，通過對側(cè)氮原子引入烷基、雜環(huán)側(cè)鏈，調(diào)節(jié)藥物脂水分配系數(shù)，優(yōu)化口服生物利用度。此外，該化合物也可作為有機配體，用于過渡金屬催化合成，少量用于染料、抗氧化助劑研發(fā)。

總體而言，4-(1-哌嗪基)苯酚憑借酚羥基與單取代哌嗪的獨特雙活性結(jié)構(gòu)，反應(yīng)改造空間大、合成工藝成熟，是精神類、心血管藥物產(chǎn)業(yè)鏈中不可或缺的基礎(chǔ)雜環(huán)芳香中間體，市場需求量穩(wěn)定。

參考文獻

[1]Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, , vol. 17, # 5 p. 1376 - 1380