背景及概述

7-溴-3,4-二氫-2H-1-萘酮為類白色至淺淡黃色結晶固體，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙醇等有機溶劑，在水中溶解度極小，可參與金屬催化偶聯(lián)、還原、縮合、成烯、成腙、環(huán)化等反應，可構建稠環(huán)、吲哚、異喹啉等藥物活性母核，是芳香環(huán)溴代四氫萘酮類關鍵醫(yī)藥合成砌塊，廣泛應用于中樞神經(jīng)藥物、激酶抑制劑、雜環(huán)靶向小分子的工藝研發(fā)，是四氫萘骨架修飾最常用的鹵代中間體之一。

合成

原料為3,4-二氫-2H-1-萘酮（α-四氫萘酮），采用選擇性苯環(huán)溴化工藝制備7-溴-3,4-二氫-2H-1-萘酮[1]。以二氯甲烷、冰醋酸作溶劑，控制低溫條件，選用NBS（N-溴代丁二酰亞胺）為溫和溴化試劑，搭配少量催化量路易斯酸實現(xiàn)7位定向溴代，大幅減少4位、6位副溴代雜質。反應結束水洗除去丁二酰亞胺，濃縮粗品經(jīng)乙醇或異丙醇重結晶提純，高純品含量可達98%以上。傳統(tǒng)液溴溴化選擇性差、三廢量大，目前行業(yè)普遍替換NBS溫和溴化路線，操作安全且產(chǎn)物分離簡單，適合批量生產(chǎn)。

圖1 7-溴-3,4-二氫-2H-1-萘酮的合成反應式

應用

7-溴-3,4-二氫-2H-1-萘酮分子中溴原子偶聯(lián)反應，可引入各類藥效基團，合成5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑、多巴胺受體拮抗劑、抗腫瘤JAK/HDAC激酶抑制劑；酮羰基經(jīng)還原脫水得到7-溴-1,2-二氫萘，進一步芳構化生成7-溴萘，拓展芳香類藥物中間體；也可通過酮與胺縮合制備席夫堿，還原后得到氨基取代四氫萘衍生物，用于抗抑郁、抗精神類原料藥制備。同時在有機光電材料領域少量使用，作為共軛芳香單元合成有機發(fā)光小分子。

當下創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)拓展四氫萘類骨架藥物管線，7-溴-3,4-二氫-2H-1-萘酮憑借位點專一、反應兼容性強的優(yōu)勢，成為鹵代四氫萘中間體中需求量穩(wěn)定的基礎原料。

參考文獻

[1]Page/Page column 110-111 ;WO 2005/095326 A2.