背景及概述

1-BOC-哌啶-4-甲酰胺為白色至類(lèi)白色結(jié)晶粉末，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇等有機(jī)溶劑，幾乎不溶于冷水。哌啶環(huán)氮上的Boc保護(hù)基在三氟乙酸、鹽酸二氧六環(huán)等酸性條件下可溫和脫除，釋放游離仲胺，甲酰胺則可發(fā)生脫水、硫化、還原多類(lèi)轉(zhuǎn)化，是多功能合成砌塊，是醫(yī)藥合成領(lǐng)域高頻使用的哌啶類(lèi)保護(hù)型雜環(huán)中間體，廣泛用于中樞神經(jīng)、抗感染、靶向小分子藥物的骨架構(gòu)建。

合成工藝

以哌啶-4-甲酰胺為起始原料[1]，在二氯甲烷或四氫呋喃體系中，加入三乙胺、DMAP作縛酸堿，低溫下與二碳酸二叔丁酯（Boc?O）發(fā)生N-?；Ｗo(hù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束水洗除去鹽類(lèi)雜質(zhì)，濃縮后經(jīng)乙醇重結(jié)晶提純1-BOC-哌啶-4-甲酰胺，成品純度可達(dá)98%以上。

圖1 1-BOC-哌啶-4-甲酰胺的合成反應(yīng)式

該路線反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、后處理簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)室與工業(yè)化批量生產(chǎn)1-BOC-哌啶-4-甲酰胺均通用；原料易得、收率穩(wěn)定，是目前行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化制備方案。

應(yīng)用

1-BOC-哌啶-4-甲酰胺經(jīng)脫水劑處理可轉(zhuǎn)化為氰基，制備1-BOC-4-氰基哌啶；與勞森試劑反應(yīng)生成硫代甲酰胺衍生物；還原反應(yīng)可得到1-BOC-4-氨甲基哌啶，延伸出含氨基側(cè)鏈的哌啶中間體。Boc保護(hù)基可屏蔽哌啶氮的親核活性，避免合成過(guò)程中氮原子發(fā)生副烷基化、?；?，大幅提升多步合成選擇性，完成碳鏈、雜環(huán)拼接后再脫保護(hù)，得到游離胺終產(chǎn)物。1-BOC-哌啶-4-甲酰胺用于合成抗抑郁、抗驚厥、多巴胺受體調(diào)節(jié)劑、激酶抑制劑類(lèi)原料藥，適配固相多肽合成、小分子靶向藥工藝；精細(xì)化工中用于農(nóng)藥雜環(huán)中間體、功能有機(jī)配體制備。伴隨創(chuàng)新藥研發(fā)擴(kuò)張，1-BOC-哌啶-4-甲酰胺市場(chǎng)需求持續(xù)穩(wěn)定，是哌啶環(huán)藥物合成不可或缺的基礎(chǔ)原料。

參考文獻(xiàn)

[1]Metabolex, Inc.Patent: US2011/318418 A1, 2011 ;Location in patent: Page/Page column 11 ;