背景及概述

3-溴-4-氯吡啶，英文3-Bromo-4-chloropyridine，CAS號73583-39-8，分子式C?H?BrClN，分子量192.44，是吡啶環(huán)雙鹵代雜環(huán)中間體，廣泛應用于靶向小分子藥物、農用殺菌劑及有機催化偶聯反應，憑借環(huán)上兩種活性差異明顯的鹵素，成為選擇性構建多取代吡啶母核的核心合成砌塊。

特性

3-溴-4-氯吡啶為淡黃色至淺米色結晶固體，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、異丙醇等有機溶劑，在水中溶解度極低。吡啶環(huán)為缺電子芳香雜環(huán)，3位溴、4位氯反應活性區(qū)分顯著：C-Br鍵活性更高，優(yōu)先發(fā)生Suzuki-Miyaura、Buchwald-Hartwig、Sonogashira等鈀催化偶聯，接入芳環(huán)、雜環(huán)、氨基、炔基藥效片段；4位C-Cl鍵活性偏弱，可在更高溫度、更強催化體系下完成二次官能化，實現分步定點修飾，精準合成多取代吡啶衍生物，大幅減少同分異構體雜質，適配復雜藥物多步合成路線。

制備

原料選用4-氯吡啶，采用定向溴化工藝制備3-溴-4-氯吡啶[1]。以冰醋酸或二氯甲烷為溶劑，低溫條件下選用NBS作為溫和溴化試劑，輔以微量路易斯酸催化，選擇性在吡啶3位引入溴原子；反應結束水洗去除丁二酰亞胺副產物，濃縮粗品經乙醇重結晶或減壓精餾提純3-溴-4-氯吡啶。

圖1 3-溴-4-氯吡啶的合成反應式

應用

3-溴-4-氯吡啶用于構建激酶抑制劑、JAK抑制劑、CDK抑制劑、中樞神經受體調節(jié)劑等創(chuàng)新藥母核；吡啶雜環(huán)可提升分子水溶性與靶點結合能力，3、4位雙鹵預留修飾位點，靈活調整藥物側鏈以優(yōu)化藥效與代謝性質。3-溴-4-氯吡啶用于合成吡啶類殺菌劑、昆蟲生長調節(jié)劑中間體，通過偶聯引入酰胺、雜環(huán)基團，制備低毒、高選擇性農用活性分子；有機合成中3-溴-4-氯吡啶常作為標準底物，用于篩選新型鎳、鈀催化偶聯體系，研究缺電子雜環(huán)的官能化反應規(guī)律。

參考文獻

[1]Betschmann, Patrick; Burchat, Andrew F.; Calderwood, David J.; Curtin, Michael L.; Davidsen, Steven K.; Davis, Heather M.; Frey, Robin R.; Heyman, Howard R.; Hirst, Gavin C.; Hrnciar, Peter; Michaelides, Michael R.; Muckey, Melanie A.; Rafferty, Paul; Wada, Carol K.Patent: US2005/26944 A1, 2005 ;