簡介

扎維格帕是一種吲唑類CGRP受體拮抗劑，臨床用于偏頭痛急性發(fā)作的治療，其原料藥游離堿為白色至類白色結晶性粉末。該化合物易溶于水、稀鹽酸以及甲醇、乙醇等醇類有機溶劑，原料藥需密封后置于2～8℃避光冷藏條件下保存，長期儲存建議-20 ℃氮氣避光封裝存放。

扎維格帕的性狀

合成方法

方法一：將（R）-3-（7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-（4-（2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基）哌啶-1-甲酰胺基）丙酸甲酯（5.50 g，11.3 mmol）的四氫呋喃（50 mL）和甲醇（10 mL）溶液冷卻至0°C。向其中加入一水合氫氧化鋰（0.95 g，22.6 mmol）在水（20 mL）中的冷（0°C）溶液，在15分鐘內滴加。反應在室溫下再攪拌3小時。濃縮混合物以去除有機溶劑。將所得殘余物溶解在最少量的水中，冷卻至0°C，用冷（0°C）1N HCl處理，直至pH值達到2。通過過濾收集所得固體，用冷水和乙醚洗滌，然后在高真空下干燥過夜，得到5.0g（94%）扎維格帕白色固體[1]。

方法二：在室溫下，向（R）-2-氨基-3-（7-甲基-1H-吲唑-5-基）丙酸甲酯鹽酸鹽（7.26 g，27.0 mmol）的二甲基甲酰胺（50 mL）溶液中加入N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯（7.60 g，29.7 mmol），然后加入三乙胺（11.29 mL，81 mmol）。將所得混合物攪拌30分鐘，并用3-（哌啶-4-基）喹啉-2（1H）-酮（6.77g，29.9mmol）分批處理。將反應物攪拌24小時。將混合物濃縮，溶解在乙酸乙酯中，依次用水、鹽水和0.5N HCl（2X）洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速色譜法（硅膠，20:1乙酸乙酯/甲醇）純化，得到11.9g扎維格帕（78%）[2]。

方法三：向火焰干燥的2L帕爾氫化瓶中裝入（Z）-3-（4-氨基-3,5-二甲基苯基）-2-（芐氧羰基）丙烯酸甲酯（84.5g，239mmol）、二氯甲烷（300mL）和甲醇（300mL”）。旋轉瓶子，形成淺棕色懸浮液。使用氮氣流將混合物脫氣30分鐘。向其中快速加入（-）-1,2-雙（（2R，5R）-2,5-二乙基膦酰基）-苯（環(huán)辛二烯）四氟硼酸銠（I）（[（2R，3R）-Et-DuPhosRh]BF4）（2.11 g，3.20毫摩爾）。瓶子立即被連接到帕爾氫化器上。在氫氣（60psi）和真空的5個循環(huán)后，將瓶子加壓至65psi，并在室溫下攪拌懸浮液16小時。反應變得均勻。將反應混合物濃縮，所得殘余物通過快速色譜法（硅膠，1:9乙酸乙酯/二氯甲烷）純化，得到82.9g扎維格帕（98%）[2]。

參考文獻

[1] Chaturvedula p v, et al. Preparation of [amino(indazol-5-yl)propanoyl]piperazine derivative as CGRP receptor antagonist[P]. WO2011123232 A1, 2011-10-06.

[2] Chaturvedula, P. V., et al. (2011). Preparation of [amino(indazol-5-yl)propanoyl]piperazine derivative as CGRP receptor antagonist (WO2011123232 A1). World Intellectual Property Organization, 2011.