扎維格帕是一種選擇性CGRP-受體拮抗劑，用于治療成人偏頭痛的急性發(fā)作。它通過阻斷P2X3受體，抑制三叉神經(jīng)傳入纖維的激活，從而減輕偏頭痛癥狀。

制備方法^[1]

步驟一：(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸甲酯的制備

在室溫向(R)-2-氨基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(7.26g,27.0mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中依次添加碳酸N,N’-二丁二酰亞氨酯(7.60g,29.7mmol)及三乙胺(11.29mL,81mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘且以逐份方式用3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮(6.77g,29.9mmol)處理。使反應(yīng)混合物攪拌24小時。將混合物濃縮,溶解于乙酸乙酯中,且依次用水、鹽水及0.5N HCl(2X)洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾且濃縮。通過快速色譜法(硅膠,20:1乙酸乙酯/甲醇)純化所得殘余物,得到11.9g(78%)。

步驟二：(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸的制備

將(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸甲酯(5.50g,11.3mmol)于四氫呋喃(50mL)及甲醇(10mL)中的溶液冷卻至0℃。經(jīng)15分鐘向此溶液中逐滴添加單水合氫氧化鋰(0.95g,22.6mmol)于水(20mL)中的冷(0℃)溶液。在室溫再攪拌反應(yīng)混合物3小時。濃縮混合物以移除有機溶劑。將所得殘余物溶解于少量水中,冷卻至0℃,且用冷(0℃)1N HCl處理直至達到pH2。通過過濾收集所得固體,用冷水及乙醚洗滌,且接著在高真空下干燥過夜，得到5.0g(94%)白色固體。

步驟三：扎維格帕(I)的制備

向燒瓶中裝入(R)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-(2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰氨基)丙酸(2.9g,6.11mmol)、三乙胺(3.00mL,21.5mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(1.23g,6.72mmol)及二甲基甲酰胺(10mL)。以逐份方式用四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲錙(2.26g,7.03mmol)處理所得溶液。在室溫使反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空下濃縮混合物以移除二甲基甲酰胺。將粗產(chǎn)物溶解于7%甲醇/二氯甲烷中且使用含有2%氫氧化銨水溶液的7%甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑通過快速色譜法純化。收集純級份且在真空下移除溶劑得到扎維格帕粗品。使所要產(chǎn)物自熱丙酮中結(jié)晶,以77%產(chǎn)率得到化合物扎維格帕。分析性HPLC顯示230nm下的UV純度為99.0%。對映異構(gòu)過量(ee)測定為>99.9%。

參考文獻

[1]百時美施貴寶公司. CGRP受體拮抗劑:CN201180016888.2[P]. 2012-12-19.