介紹
2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸（2-(Trifluoromethyl)pyridine-4-boronic acid）的分子式為C6H5BF3NO2，它的結(jié)構(gòu)在吡啶環(huán)2位引入三氟甲基，同時(shí)在 4 位引入硼酸基團(tuán)。具有三種重要結(jié)構(gòu)單元：吡啶氮、三氟甲基和芳基硼酸。吡啶氮使其具有一定的堿性和配位能力；三氟甲基具有強(qiáng)吸電子性和較高疏水性，常用于提高藥物分子的代謝穩(wěn)定性和脂溶性；硼酸基團(tuán)則使其能夠作為 Suzuki–Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)中的親核有機(jī)硼試劑，用于構(gòu)建 C–C 鍵，能夠在藥物化學(xué)中快速引入含氟吡啶片段。
圖一 2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸
核心作用
2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸是通過 Suzuki–Miyaura 偶聯(lián)把 2-三氟甲基吡啶基片段接到鹵代 2-氨基吡啶母核上。3,5-二芳基-2-氨基吡啶的構(gòu)建通常需要一個(gè)二鹵代 2-氨基吡啶中間體，例如 3、5 位帶有溴或碘的 2-氨基吡啶，再分別與不同芳基硼酸或雜芳基硼酸發(fā)生交叉偶聯(lián)。由于 C–I 鍵通常比 C–Br 鍵更容易發(fā)生氧化加成，因此在含碘、溴雙鹵代底物中，可以通過控制催化劑、堿、溫度和反應(yīng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性偶聯(lián)，先在更活潑的碘代位點(diǎn)引入一個(gè)芳基，再在溴代位點(diǎn)引入另一個(gè)芳基，最終形成不對(duì)稱的 3,5-二芳基-2-氨基吡啶結(jié)構(gòu)。
該反應(yīng)的本質(zhì)是典型的鈀催化 Suzuki–Miyaura 偶聯(lián)。經(jīng)典機(jī)理包括三個(gè)關(guān)鍵步驟：氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化和還原消除。將Suzuki 偶聯(lián)概括為有機(jī)硼化合物與芳基鹵代物在鈀催化劑和堿作用下形成 C–C 鍵的反應(yīng)，其催化循環(huán)正是由氧化加成、轉(zhuǎn)金屬化、還原消除組成。第一步是氧化加成。零價(jià)鈀 Pd(0) 首先與鹵代2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸底物中的 C–X 鍵作用，插入碳–鹵鍵，形成 Ar–Pd(II)–X 中間體。Ar 代表 2-氨基吡啶母核，X 可能是 I 或 Br。由于碘代芳烴的 C–I 鍵鍵能較低、極化性更強(qiáng)，所以通常比溴代位點(diǎn)更容易被 Pd(0) 氧化加成。如果底物為 3-碘-5-溴-2-氨基吡啶，通?？梢詢?yōu)先在 3 位引入雜芳基或芳基片段，然后再進(jìn)行第二次 Suzuki 偶聯(lián)。
第二步是堿參與下的硼酸活化與轉(zhuǎn)金屬化。2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸本身含有 B(OH)2 基團(tuán)，在堿存在下可以形成更活潑的硼酸鹽或硼酸酯型中間體。堿的作用不僅是活化硼酸，也可以幫助將 Pd–X 中間體轉(zhuǎn)化為更易轉(zhuǎn)金屬化的 Pd–OH 或 Pd–OR 物種。隨后，2-三氟甲基吡啶-4-基從硼原子轉(zhuǎn)移到鈀中心，生成含有兩個(gè)有機(jī)片段的二芳基鈀(II)中間體，即 Ar–Pd(II)–HetAr。該步驟往往受硼酸穩(wěn)定性、雜芳環(huán)電子性質(zhì)、堿種類和溶劑組成影響較大。吡啶硼酸類化合物有時(shí)比普通苯硼酸更敏感，因?yàn)檫拎さ赡芘c鈀配位，影響催化劑活性；同時(shí)，三氟甲基和吡啶氮都具有吸電子效應(yīng)，會(huì)降低雜芳基硼酸的電子密度，從而改變轉(zhuǎn)金屬化速率。
第三步是還原消除。轉(zhuǎn)金屬化后，鈀中心上同時(shí)連有 2-氨基吡啶母核片段和 2-三氟甲基吡啶片段，這兩個(gè)碳基團(tuán)在空間上靠近后發(fā)生還原消除，形成新的 C–C 鍵，并釋放目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物。同時(shí) Pd(II) 被還原回 Pd(0)，進(jìn)入下一輪催化循環(huán)。
效果
2-(三氟甲基)-4-吡啶硼酸引入的并不僅僅是一個(gè)普通吡啶環(huán)。三氟甲基具有強(qiáng)吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，可以降低吡啶環(huán)電子云密度，提高整個(gè)芳雜環(huán)片段的疏水性和代謝穩(wěn)定性。在藥物化學(xué)中，三氟甲基常用于阻斷容易被氧化代謝的位置，改善化合物在肝微粒體中的穩(wěn)定性。吡啶氮?jiǎng)t可以作為氫鍵受體或弱配位位點(diǎn)，影響分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合方式，也可能改善水溶性和成鹽性質(zhì)。因此，在 3,5-二芳基-2-氨基吡啶抗瘧骨架中，引入 2-三氟甲基吡啶片段有助于同時(shí)調(diào)節(jié)活性、脂溶性、代謝穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[1]。如圖二所示，化合物 15 表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗瘧活性，對(duì)耐氯喹 K1 株和敏感 NF54 株均為納摩爾級(jí)抑制，并且活性優(yōu)于氯喹對(duì) K1 株的效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，它能以 30 mg/kg 單次口服劑量完全治愈 Plasmodium berghei 感染小鼠，說明該化合物具有較好的口服抗瘧候選藥物潛力。
圖二 藥物效果
參考文獻(xiàn)
[1]Yassir Y ,Frederic D ,Tzu-Shean F , et al.3,5-Diaryl-2-aminopyridines as a novel class of orally active antimalarials demonstrating single dose cure in mice and clinical candidate potential.[J].Journal of medicinal chemistry,2012,55(7):3479-87.DOI:10.1021/jm3001373.