介紹

2-氯-6-三氟甲基煙酸（又稱2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-甲酸）分子式為C?H?ClF?NO?，常溫下為白色至類白色結(jié)晶性固體，可發(fā)生親核取代、交叉偶聯(lián)、酰胺化、酯化等多種衍生反應(yīng)，是重要的醫(yī)藥與精細(xì)化工中間體。

圖一 2-氯-6-三氟甲基煙酸

合成

路線一：將 2-氯-6-(三氟甲基)吡啶（50.0 g，1.0 當(dāng)量）溶解于四氫呋喃（THF，1.0 L）中并攪拌，在 ?78 °C 下滴加 二異丙基氨基鋰（LDA）（44.2 g，1.5 當(dāng)量）。反應(yīng) 2 h 后，在 ?78 °C 下加入干燥二氧化碳（500 g）。隨后使反應(yīng)混合物升至室溫，并繼續(xù)攪拌 10 min。通過(guò) TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后，用 1 N 鹽酸 將反應(yīng)液酸化至 pH = 2，然后用乙酸乙酯萃?。? × 500 mL）。合并有機(jī)相，依次用水（500 mL）和飽和食鹽水（500 mL）洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓條件下濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用石油醚研磨，得到純的2-氯-6-三氟甲基煙酸（Int-15）（40.0 g，收率 64.6%）[1]。

路線二：將 2-氯-6-三氟甲基吡啶（50 g，275.42 mmol）和四氫呋喃（600 mL）加入 1 L 三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)液溫度降至 ?50 °C。向反應(yīng)液中緩慢滴加 二異丙基氨基鋰（LDA）（206.6 mL，413.13 mmol），滴加完畢后繼續(xù)攪拌 2 h。稱取干冰（750 g），將反應(yīng)液倒入裝有干冰的容器中，并在室溫下攪拌 3 h。經(jīng) TLC 檢測(cè)，原料反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液（200 mL），攪拌 5 min，然后加入水（200 mL），用乙酸乙酯萃取（200 mL × 3）。有機(jī)相用水洗滌（200 mL × 3），并收集水相。將水相用 4 M 鹽酸 調(diào)節(jié)至 pH = 2，再用乙酸乙酯萃取（500 mL × 3）。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（300 mL × 2），并用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，并用二氯甲烷（100 mL）打漿純化，得到 2-氯-6-三氟甲基煙酸（32 g，白色固體）。收率：51.5%；HPLC 純度：95.0%[2]。

圖二 2-氯-6-三氟甲基煙酸的合成

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: BAYER ANIMAL HEALTH - WO2013/64460, 2013, A1

[2]上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司,江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司.一種含吡唑多環(huán)類衍生物的制備方法:202210649977.0[P].2022-12-09.