介紹

3-溴噠嗪-6-羧酸是一類含氮雜芳香羧酸中間體。芳環(huán)整體電子云密度較低，表現(xiàn)出明顯的缺電子雜芳環(huán)特征。因此，它兼具羧酸的?；磻?yīng)活性和溴代雜芳環(huán)的偶聯(lián)反應(yīng)活性，是藥物化學(xué)中常用的雙官能團中間體。

圖一 3-溴噠嗪-6-羧酸

結(jié)構(gòu)

3-溴噠嗪-6-羧酸最重要的兩個反應(yīng)位點分別是 –COOH 和 C–Br。其中，3 位羧酸基團可以通過 HATU、HBTU、EDCI、CDI 等縮合劑活化，與胺類化合物發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成噠嗪-3-甲酰胺類衍生物。該反應(yīng)機理通常是：羧酸首先被縮合劑活化，形成活化酯或?；逯虚g體；隨后胺的氮原子作為親核試劑進攻羰基碳，生成四面體中間體；最后活化離去基團脫除并經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移，得到目標酰胺產(chǎn)物。由于酰胺鍵在藥物分子中具有較好的穩(wěn)定性、氫鍵作用能力和構(gòu)象調(diào)控作用，因此該羧酸常被用來構(gòu)建藥物候選物中的關(guān)鍵連接單元。

應(yīng)用

噠嗪類似物9的合成是從3-溴噠嗪-6-羧酸出發(fā)：首先將該羧酸與手性胺 (R)-1-(3-methoxyphenyl)ethan-1-amine 在 HBTU、TEA 和 DMF 條件下偶聯(lián)，得到6-溴-N-取代噠嗪-3-甲酰胺中間體；隨后利用 6 位溴原子與4-(三丁基錫基)吡啶在鈀催化條件下發(fā)生 Stille 偶聯(lián)，引入 4-吡啶基，最終得到目標化合物噠嗪類似物9。先利用羧酸位點構(gòu)建酰胺，再利用溴位點進行金屬催化交叉偶聯(lián)，實現(xiàn)分子骨架的快速擴展。

3-溴噠嗪-6-羧酸的 6 位溴原子是另一個重要反應(yīng)位點。由于噠嗪環(huán)缺電子，C–Br 鍵可參與多種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，例如 Suzuki 偶聯(lián)、Stille 偶聯(lián)、Buchwald–Hartwig 胺化以及部分親核芳香取代反應(yīng)。在鈀催化偶聯(lián)中，反應(yīng)機理一般包括三個步驟：首先 Pd(0) 對 C–Br 鍵進行氧化加成，生成雜芳基-Pd(II)-Br 中間體；隨后有機硼試劑或有機錫試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，將另一個芳基或雜芳基轉(zhuǎn)移到鈀中心；最后兩個碳基團在鈀中心還原消除，形成新的 C–C 鍵，同時再生 Pd(0) 催化劑。由于噠嗪環(huán)含有兩個氮原子，它既能增強芳環(huán)的缺電子性，提高某些偶聯(lián)或親核取代的反應(yīng)活性，也可能與鈀催化劑發(fā)生配位，從而影響催化效率，因此實際反應(yīng)中常需要優(yōu)化配體、溶劑、溫度和堿。

藥物化學(xué)意義

3-溴噠嗪-6-羧酸能把噠嗪羧酰胺片段引入藥物分子。噠嗪環(huán)上的氮原子可以作為氫鍵受體，與蛋白靶點中的氨基酸殘基形成相互作用；羧酰胺鍵則能夠提供額外的氫鍵供體或受體，并調(diào)節(jié)分子的構(gòu)象和極性。比較了苯環(huán)、吡啶環(huán)和噠嗪環(huán)等不同核心結(jié)構(gòu)對 ROCK2 活性和 PKG 選擇性的影響。pyridazine analogue 9 的 ROCK2 biochemical IC50 為 0.28 μM，ROCK cell IC50 為 4.27 μM，活性弱于部分吡啶類似物，但其結(jié)果說明引入缺電子雜芳環(huán)會明顯改變 ROCK 與 PKG 等激酶之間的選擇性關(guān)系[1]。

圖二 苯環(huán)、吡啶環(huán)和噠嗪環(huán)等不同核心結(jié)構(gòu)對ROCK2活性和PKG選擇性的影響

參考文獻

[1]Tammy L ,R M L ,C M M , et al.Identification of a Potent, Selective, and Brain-Penetrant Rho Kinase Inhibitor and its Activity in a Mouse Model of Huntington's Disease.[J].Journal of medicinal chemistry,2022,65(14):9819-9845.DOI:10.1021/ACS.JMEDCHEM.2C00474.