介紹
2-氨基-6-甲基吡嗪常溫下為淡綠色固體，可溶于乙酸乙酯等有機溶劑，分子含氨基與甲基吡嗪雜環(huán)結構，化學穩(wěn)定性較好，是重要醫(yī)藥中間體；可通過6-氯吡嗪-2-基乙酸經高溫高壓氨解制備，多用于合成各類吡嗪類靶向藥物、抗腫瘤及抗感染原料藥。
圖一 2-氨基-6-甲基吡嗪
合成
第一步：0℃條件下，向體系（60 mL）中加入溶于四氫呋喃（THF，60 mL）的丙二酸二乙酯（2.1 當量），以及溶于四氫呋喃（40 mL）的 2,6 - 二氯吡嗪（20 g）。將混合液加熱回流 18 小時，隨后冷卻，加入 2 mol/L 鹽酸（100 mL）。分出兩相，有機相（THF 層）減壓濃縮，得到含 2-(6 - 氯吡嗪 - 2 - 基) 丙二酸二乙酯的溶液。將該溶液冷卻至 100℃，加入 2 mol/L 氫氧化鈉溶液（328 mL），攪拌 24 小時。反應液經甲基異丁基酮（MIBK，200 mL）洗滌，棄去有機相；水相中含有 2-(6 - 氯吡嗪-2-基) 丙二酸，控溫 20~25℃緩慢滴加 6 mol/L 鹽酸（135 mL），發(fā)生脫羧反應。生成的6-氯吡嗪-2-基乙酸會部分析出固體，為便于分離，用甲基異丁基酮（130 mL）萃取，硫酸鎂干燥、過濾、旋干溶劑，得到黃色粗固體 22.4 g。粗品經甲基叔丁基醚（MTBE）重結晶，得到純品 6 - 氯吡嗪 - 2 - 基乙酸 15.4 g，以 2,6 - 二氯吡嗪計收率 67%。
第二步：取 6 - 氯吡嗪 - 2 - 基乙酸（20.0 g）置于耐壓密閉反應釜，加入氨水（120 mL），180℃、35 bar 條件下反應 8 小時。體系冷卻至 20℃，加水 40 mL，減壓濃縮除去氨氣；產物用乙酸乙酯萃取，有機相活性炭脫色，硫酸鎂干燥、過濾、旋干，得到淡綠色固體2-氨基-6-甲基吡嗪9.0 g，以 6 - 氯吡嗪 - 2 - 基乙酸計收率 71%[1]。
圖二 2-氨基-6-甲基吡嗪的合成
參考文獻
[1]Current Patent Assignee: ASTRAZENECA - WO2007/35153, 2007, A1