背景技術(shù)
嘧啶衍生物是一類重要的含氨雜環(huán)化合物,其種類很多,根據(jù)嘧啶環(huán)上所連取代基的種類與方式不同,可以分為6類:單取代嘧啶、二取代嘧啶、三取代嘧啶、四取代嘧啶、噻唑并嘧啶、吡啶并嘧啶。其在自然界和生物體內(nèi)廣泛存在,常被用作農(nóng)藥、獸藥、醫(yī)藥合成的中間體。1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是2,4,5位三取代嘧啶的一種,常被用于醫(yī)藥合成中間體,所以研究此類氮雜環(huán)化合物的合成有較大應用價值。
阿伐那非是于2012年4月27日由美國FDA 批準在美國上市的一種新藥,1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的合成是阿伐那非合成路線中的關鍵步驟之一。Cho等以S-甲基異硫脲半硫酸鹽和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯為原料、乙醇鈉為強堿、乙醇作溶劑、過夜反應,合成了1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯，產(chǎn)率81%。該法以乙醇鈉為強堿,價格比較貴,用于工業(yè)化生產(chǎn)成本較高,且反應時間較長。張彥等以甲基異硫脲和甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯為原料,合成了1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯，產(chǎn)率報道僅為52.9%。Bredereck等以N,N',N"-三甲酰基甲烷與丙二酸二乙酯為原料,對甲苯磺酸催化、合成4-羥基-5-嘧啶甲酸乙酯,該路線中原料N,N',N"-三甲酰基甲烷價格比較昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文以S-甲基異硫脲半硫酸鹽和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯為主要原料,在氫氧化鈉水-乙醇溶液溶液中合成了1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯,得到了一條反應條件溫和、成本低、收率高的合成路線。
合成方法
在50mL圓底燒瓶中加入一定量的S-甲基異硫脲半硫酸鹽,乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，無水乙醇作溶劑,將一定量的氫氧化鈉溶于蒸餾水中,緩慢滴加,30min滴加完畢,在一定溫度下繼續(xù)攪拌,反應結(jié)束后,用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值2~3,過濾,濾餅用冰水淋洗;濾液用乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,旋蒸除去溶劑后得粗品,用乙酸乙酯重結(jié)晶,合并濾餅和晶體真空干燥48h,得1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯為白色固體。mp134~136℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.44(s,1H),4.21(q,J=7.08 Hz,2H),2.54(s,3H),1.26(t,=7.08Hz,3H)。
結(jié)果：以S-甲基異硫脲半硫酸鹽與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯為原料,在NaOH-H2O-EtOH體系中合成了1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯?？疾炝送读媳?、反應時間、反應溫度等條件對反應的影響,發(fā)現(xiàn)n(C2H6N2S?1/2H2SO4):n(C10H16O5):n(NaOH)=1.2:1:1.8,室溫下攪拌反應6h后,得1,4-二氫-2-甲巰基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯,產(chǎn)率為81.1%,放大試驗證實了該合成路線的可行性[1]。
參考文獻
[1]王海濤,王宏雁,楊亮茹,等. 2-甲硫基-4-羥基-5-嘧啶甲酸乙酯的工藝優(yōu)化[J]. 應用化學,2015,32(4):412-415. DOI:10.11944/j.issn.1000-0518.2015.04.140294.