簡介

4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺屬于吡唑類雜環(huán)酰胺中間體，常溫下多為固體粉末，可溶于二甲基亞砜、水等極性混合溶劑，具備良好的環(huán)合反應活性。該化合物是構建吡唑并嘧啶稠合雜環(huán)骨架的核心合成原料，是合成該類藥用稠環(huán)雜環(huán)分子必不可少的關鍵中間體。

4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的性狀

合成

方法一：將獲得的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺（3.45g，16.2mmol）和氯化亞錫二水合物（18.4g，Slmmol）懸浮在乙醇中，將所得混合物加熱回流2小時。將反應溶液冷卻至室溫，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液，制成pH 9的堿性溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并有機提取物，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物白色固體4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，產(chǎn)率（2.77g，94%），4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，熔點98-101°C[1]。

方法二：將亞硫酰氯（7.2 mL，98 mmol）加入步驟iv中獲得的1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-5-吡唑羧酸（3.3 g，15.5 mmol）中，回流3.5小時。在真空下從反應混合物中除去過量的亞硫酰氯，將殘余物放入干燥丙酮（20 mL）中。使氨氣通過該溶液，直至pH達到8-9。過濾形成的沉淀物。將濾液濃縮，然后溶解在乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌有機相，干燥（Na2SO4）并濃縮，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（3.1g，94%），產(chǎn)率3.1g，94%。1H NMR（CDCl3）：δ7.50（寬s，D2O可交換，1H），6.08（寬s、D2O可替換，1H）、4.05（s，3H）、2.86（t，J=7,70 Hz，2H）、1.75-1.60（m，2H），0.98（t，J=7.30 Hz，3H）[2]。

用途

4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺是合成吡唑并嘧啶酮類雜環(huán)化合物的核心原料，用于環(huán)合制備1-甲基-3-丙基-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。例如：取2,4,5-三甲氧基苯甲醛（0.196 g，1 eq.）和4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（0.191 g，1.05 eq.）的DMSO:H2O（1:1）溶液，在密封的反應管中加入K2S2O8（0.810 g，3 eq.）。在100°C下，用350瓦的功率在微波條件下照射反應混合物3分鐘。用EtOAc（20mL）稀釋反應物。向反應混合物中加水（30mL）。用EtOAc（210 mL）提取分離的有機層。用鹽水溶液洗滌合并的有機層。在真空下濃縮混合物。在硅膠（100-200目）柱色譜上純化，得到1-甲基-3-丙基-5-（2,4,5-三甲氧基苯基）-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7（6H）-酮[3]。

參考文獻

[1] Chung B Y, et al. Preparation of polyethoxylated pyrazolo-pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical compositions for the treatment of impotence[P]. WO2002016364 A1, 2002-02-28.

[2] Das S K, et al. Preparation of pyrazolopyrimidines and related compounds as hPPARα and hPPARγ ligands[P]. WO2003053974 A1, 2003-07-03.

[3] Reddy, G. Lakshma; et al. Synthesis of 5-substituted-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one analogs and their biological evaluation as anticancer agents: mTOR inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry (2014), 80, 201-208.