2-氟-5-碘吡啶英文名：2-Fluoro-5-iodopyridine，白色至淺黃/奶油色低熔點(diǎn)結(jié)晶固體，對光敏感，久置易變色，不溶于水，易溶于二氯甲烷、THF、甲苯、乙醇等有機(jī)溶劑。該分子同時(shí)含2位氟與5位碘，雙鹵取代吡啶是藥物合成優(yōu)勢中間體。
有機(jī)反應(yīng)
在室溫下，向反應(yīng)瓶中加入化合物A即2-氟-5-碘吡啶（26.9g，120.58mmol），化合物B?1，(1R,3R)?3?氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯（21.0g，104.85mmol），二甲基亞砜（420mL）和N,N'?二異丙基乙胺（36.6g，283.10mmol）。將混合液料升溫至130℃，反應(yīng)18?24h。2-氟-5-碘吡啶基本反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至環(huán)境溫度，向其中加入乙酸乙酯和飽和食鹽水，靜置分液，有機(jī)相利用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮至干，所得殘留物利用柱層析分離純化，得到化合物C?1，為類白色固體37.9g，收率90%，HPLC純度98.3%[1]。
2-氟-5-苯基乙炔基-吡啶的合成：在100ml 2頸圓底燒瓶中,在氬下,將2-氟-5-碘吡啶(5.0g,22.4mmol,1.0當(dāng)量)溶解在THF(30ml)中。在室溫5分鐘后,加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(944mg,1.35mmol,0.06當(dāng)量),三乙胺(6.81g,9.32ml,67.3mmol,3.0當(dāng)量),苯基乙炔 (2.75g,2.95ml,26.9mmol,1.2當(dāng)量)和碘化銅(I)(128mg,0.67mmol,0.03當(dāng)量)。將褐色的懸浮液用水冷卻(放熱的)至室溫并且攪拌過夜。然后加入200ml的二乙醚,將混合物過濾,用醚洗滌,并且在真空中濃縮，以產(chǎn)生5.7g的褐色固體,將所述褐色固體吸附在二氧化硅上，并且分2部分在100g預(yù)填充的二氧化硅柱上進(jìn)行色譜法,利用在庚烷中的0-10%乙酸乙酯梯度進(jìn)行洗脫，以產(chǎn)生3.99g(91%)的標(biāo)題化合物為淺褐色固體,MS:m/e= 198.1(M+H+)[2]。
向2-氟-5-碘吡啶(10g，44.85mmol，1當(dāng)量)和丙-2-烯-1-醇(3.91g，67.27mmol，1.5當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和二甲亞砜(50mL)中的溶液中添加乙酸鈀(2.01g，8.97mmol，0.2當(dāng)量)、四丁基氯化銨(12.46g，44.85mmol，12.54mL，1當(dāng)量)和碳酸氫鈉(9.42g，112.11mmol，2.5當(dāng)量)。然后將混合物用O2(15Psi)吹掃3次并在60°C下攪拌12小時(shí)。將混合物過濾，用水(100mL)稀釋、用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、然后濃縮。將殘余物通過制備型TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化。通過制備型HPLC(柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*10um;流動(dòng)相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:15%-40%、25分鐘)進(jìn)一步純化殘余物。獲得呈白色固體的(E)-3-(6-氟-3-吡啶基)丙-2-烯醛(2.5g，16.54mmol，37%收率)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]奧銳特藥業(yè)股份有限公司. 一種Laroprovstat及其中間體的制備方法:CN202512034401.X[P]. 2026-04-21.
[2]霍夫曼-拉羅奇有限公司. 芳基乙炔基衍生物:CN201380050037.9[P]. 2015-06-03.
[3]阿爾維納斯運(yùn)營股份有限公司. TAU蛋白靶向化合物及相關(guān)使用方法:CN202080063078.1[P]. 2022-08-05.