2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯英文：Ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate，白色至淡黃色固體粉末，熔點：52–60℃，易溶于甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑，難溶于水，2–8℃避光密封保存，遠離強堿、強親核試劑。2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯是重要的嘧啶類醫(yī)藥中間體，2位氯可發(fā)生各類親核偶聯(lián)，主要用于合成抗癌藥阿伐替尼及各類激酶抑制劑。

制備方法^[1]

步驟a:(Z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物202)

小心地將鈉(40.9g,1.78mol)分批加入到乙醇(750mL)中,在所有金屬鈉消失后濃縮溶液,得到NaOEt粉末。在攪拌下,加入己烷(1.0L)并將混合物用冰水浴冷卻。在0至5℃滴加201(130g,0.89mol)和甲酸乙酯(131g,1.78mol)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在冰水浴冷卻下滴加硫酸二甲酯(224g,1.78mol)。將所得混合物在50℃下加熱2小時。

向混合物中加入三乙基氯化銨(122g)和氫氧化鈉(20g)。然后,將混合物在室溫下攪拌4小時并過濾。用水洗滌濾液并用Na2SO4干燥。將其濃縮得到呈無色油狀物的標(biāo)題化合物(140g，37%),將其用于下一步而無需進一步純化。

步驟b:2-氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙脂(化合物203)

將化合物202(140g,0.745mol)、尿素(40.0g,0.697mol)和濃鹽酸(34mL)在乙醇(500mL)中的混合物回流加熱過夜。蒸發(fā)反應(yīng)體積的約50%后,過濾所得混懸液,用少量乙醇洗滌,干燥,得到呈白色固體的化合物203(47g,37%)。LCMS:171[M+1]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.19(t,J=7.2Hz,3H),3.92(s,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),7.0(s,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),8.83(d,br,J=4.8Hz,1H)。

步驟c:2-氧代-1,2-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物204)

向化合物203(47g,280mmol)的乙酸(500mL)溶液中加入溴(49.0g,307mmol)。將混合物回流加熱2小時，冷卻至室溫,進一步冷卻至0至5并過濾,得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物204(38g,54%).LCMS:169[M+1]⁺。¹HNMR(400MHz,D2O):δ1.28(t,J=7.2Hz,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),9.00(br,s,2H)。

步驟d:2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物R-2-1)

將化合物204(38.0g,153mmol)、三氯氧磷(300mL)和N,N-二甲基苯胺(3mL)的混合物回流加熱2小時,冷卻至室溫并濃縮。將殘余物小心地用冰水淬滅,用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至7至8并用EtOAc萃取。將合并的有機物用冰水和鹽水洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,蒸發(fā),并通過柱色譜法純化(用EtOAc/己烷,10%洗脫),得到呈白色固體的化合物R-2-1為2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(15g,52%)。LCMS:187[M+1]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.36(t,J=7.5Hz,3H),4.39(q,J=7.5Hz,2H),9.08(s,2H)。

參考文獻

[1] A·法塔伊，G·W·萊亞森。使用具有鋅結(jié)合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制劑的聯(lián)合治療：CN109923117A[P]. 2019-06-18.