簡介

3-氯-6-三氟甲基噠嗪常溫下為淡黃色粉末，難溶于水，易溶于乙腈、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，噠嗪環(huán)上氯原子反應(yīng)活性優(yōu)異；該化合物儲(chǔ)存時(shí)需密封避光、遠(yuǎn)離強(qiáng)堿與親核試劑以防止變質(zhì)；其可作為噠嗪類鹵代底物制備哌嗪取代噠嗪醫(yī)藥中間體。

3-氯-6-三氟甲基噠嗪的性狀

合成

方法一：將反應(yīng)物（1當(dāng)量）和[Ph2SCF3]+[OTf]-（2當(dāng)量）溶解在DMF中，然后將Cu（3當(dāng)量）溶解于密封管（2 mL）中。在60°C下攪拌反應(yīng)混合物9-11小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用乙醚稀釋混合物。用H2O清洗混合物。用Na2SO4干燥混合物。減壓濃縮混合物。粗殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯（15:1）），得到產(chǎn)物3-氯-6-三氟甲基噠嗪[1]。

方法二：將6-（三氟甲基）噠嗪-3（2H）-酮（0.5 g，3 mmol）和三氯化磷（1.84 g，12 mmol）氰化物作為溶劑加入到一個(gè)配有冷凝器和磁力攪拌棒的100 mL三頸圓底燒瓶中。將溶液加熱至130°C并回流8小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器追蹤TLC并去除過量的三氯化磷和氰化物。向系統(tǒng)中加入冰水（50 mL），用飽和碳酸氫鈉（水溶液，100 mL）洗滌，直至pH=7。用乙酸乙酯萃取混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除溶劑。通過中性氧化鋁柱色譜法（10:1石油醚/乙酸乙酯）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物3-氯-6-三氟甲基噠嗪[2]。

用途

3-氯-6-三氟甲基噠嗪作為噠嗪類鹵代底物，與叔丁氧羰基哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備取代哌嗪基噠嗪中間體。例如：在微波輻射下，在180°C下攪拌3-氯-6-三氟甲基噠嗪（0.666 g，5.09 mmol）、哌嗪羧酸叔丁酯（1.138 g，6.11 mmol）和DIPEA（1.95 ml，1.12 mmol）在CH3CN（10 ml）中的混合物30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法（硅膠；己烷/EtOAc）純化殘余物以獲得產(chǎn)物[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang, Cheng-Pan; et al. Copper-Mediated Trifluoromethylation of Heteroaromatic Compounds by Trifluoromethyl Sulfonium Salts. Angewandte Chemie, International Edition (2011), 50(8), 1896-1900, S1896/1-S1896/40.

[2] Wan, Wen; et al. Concise synthesis of ω-fluoroalkylated ketoesters. a building block for the synthesis of six-, seven-, and eight-membered fluoroalkyl substituted 1,2-diaza-3-one heterocycles. Tetrahedron (2009), 65(21), 4212-4219.

[3] Bartolome-Nebreda J M, et al. Preparation of substituted 6-(1-piperazinyl)pyridazines as 5-HT? receptor antagonists[P]. WO2010000456 A1, 2010-01-07.