背景及概述[1]
甘氨雙唑鈉是一種高效低毒的放(化)療增敏劑，它對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞具有一定的放(化)療增敏作用。實(shí)體瘤內(nèi)出現(xiàn)乏氧細(xì)胞的機(jī)制：一是由于腫瘤細(xì)胞無限制的分裂使部分細(xì)胞與毛細(xì)血管之間的距離超出了氧彌散的范圍而處于乏氧狀態(tài)；二是腫瘤血管內(nèi)的血流不穩(wěn)定，處于波動(dòng)狀態(tài)，可以發(fā)生間歇性血流停滯，使其供應(yīng)區(qū)域內(nèi)的腫瘤細(xì)胞處于短暫的乏氧狀態(tài)。這兩種機(jī)制在腫瘤組織內(nèi)都可能存在，但其重要性可因腫瘤而不同。腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的存在是影響放射效應(yīng)的一大因素。一般來講，直徑<1mm的腫瘤是充分氧合的，超過這個(gè)大小便會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞乏氧。實(shí)體瘤中乏氧細(xì)胞的比例為10%～50%，瘤體越大，乏氧細(xì)胞的比例越高。腫瘤的體積越大放射增敏作用越明顯。CMNa+放療明顯提高頭頸癌原發(fā)灶、縱膈轉(zhuǎn)移癌和軟組織肉瘤放療和肝癌介入治療效果；增加鼻咽原發(fā)灶和頸淋巴轉(zhuǎn)移灶、食管癌原發(fā)灶、腹部腫瘤、宮頸鱗癌和肺鱗癌放療增敏比；但對(duì)頭頸癌轉(zhuǎn)移灶的治療效果和肺癌轉(zhuǎn)移灶放療是否有增敏作用仍存在著分歧。CMNa三維適形放療對(duì)NSCLC具有顯著的放射增敏作用。對(duì)腫瘤體積較大者增敏作用明顯但體積小者則無顯著差異。CMNa+化療對(duì)肺腺癌近期療效明顯，但對(duì)小細(xì)胞肺癌、鱗癌療效不明顯無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甘氨雙唑鈉a加放化療近期療效明顯，治療過程中均未發(fā)現(xiàn)心臟毒副作用和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，相對(duì)單純放療、化療或自身對(duì)照不良反應(yīng)無顯著差異。
藥理作用[2]
甘氨雙唑鈉為腫瘤放療的增敏劑，屬于硝基咪唑類化合物，可將射線對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞DNA的損傷固定，抑制其DNA損傷的修復(fù)，從而提高腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性。
藥動(dòng)學(xué)[2]
甘氨雙唑鈉在體內(nèi)分布很快，主要濃集于腫瘤組織，4小時(shí)內(nèi)血藥濃度下降至檢測(cè)限以下，而其代謝產(chǎn)物甲硝唑也在48小時(shí)內(nèi)降至檢測(cè)限以下；甘氨雙唑鈉在腫瘤組織中持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，代謝速度慢，靜脈給藥48小時(shí)后仍保持較高濃度。Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究表明，患者的臨床推薦使用劑量每次為800mg/m2，每周3次，隔日1次；肝功能損傷為其主要限量因素。Ⅱ、Ⅲ臨床試驗(yàn)研究表明，甘氨雙唑鈉對(duì)頭頸部腫瘤、食管癌和肺癌等都有顯著的療效，尤其能明顯提高患者的完全緩解率；安全性好，對(duì)心腎功能無明顯損傷；不增加放療的毒副反應(yīng)。使用甘氨雙唑鈉后，總體是肝功能的化驗(yàn)指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，但有個(gè)別試驗(yàn)者用藥前后的不良反應(yīng)表現(xiàn)在肝功能的改變方面，故長(zhǎng)期使用本品時(shí)應(yīng)該重視對(duì)肝臟功能的監(jiān)測(cè)，肝功能異常的患者應(yīng)慎用本藥。
適應(yīng)證[2]
甘氨雙唑鈉用于對(duì)頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等實(shí)體腫瘤進(jìn)行放射治療的病人。
用法用量[2]
靜脈滴注。按體表面積每次800mg/m2，于放射治療前加入100ml生理鹽水中充分搖勻后，30分鐘內(nèi)滴完，給藥后60分鐘內(nèi)進(jìn)行放射治療。建議于放射治療期間隔日1次，每周3次。
不良反應(yīng)[2]
使用中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)ALT、AST的輕度升高和心悸、竇性心動(dòng)過速、輕度ST段改變。偶爾出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等。
禁忌[2]
1.肝功能、腎功能和心臟功能嚴(yán)重異常者禁用。
2.孕婦及哺乳期婦女禁用。
注意事項(xiàng)[2]
1.本品必須伴隨放射治療使用，單獨(dú)使用本品無抗癌作用。
2.在使用本品時(shí)若發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥并采取適當(dāng)?shù)拇胧?/p>
3.使用本品時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能和心電圖變化，特別是肝功能、心臟功能異常者。
4.尚無兒童用藥的臨床研究資料。
5.老年用藥參照成人用法與用量，無需調(diào)整劑量。
藥物相互作用[2]
尚未進(jìn)行藥物相互作用的研究。
規(guī)格[2]
注射用甘氨雙唑鈉：0.25g；0.6g。
制備[3]
一種甘氨雙唑鈉的合成工藝，該工藝包括下列步驟：
(1)甘氨雙唑的制備-酯化反應(yīng)
A、于100升反應(yīng)釜中加入氨三乙酸6.0～8.0公斤(I，31.4～41.8mol)、DMF30公斤和乙酸酐12～20公斤(118～196mol)，于50～80℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2～6小時(shí)；
B、加入甲硝唑14.0～22.0公斤(81.8～128mol)于反應(yīng)釜中，于40～80℃繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3～7小時(shí)；
C、反應(yīng)結(jié)束后，夾層通冷水冷卻反應(yīng)料液；
D、反應(yīng)液冷至30℃，加純化水，攪拌至有沉淀析出，冷置(＜5℃)析晶；
E、沉淀甩干脫水，水洗至中性；
F、離心分離后得甘氨雙唑粗品，濕重9.18～13.4公斤，收率47.0～51.4％。
(2)甘氨雙唑精制
A、將甘氨雙唑粗品濕料置200升反應(yīng)釜內(nèi)，加35～65公斤DMF、50～80公斤純化水及少量濃氨水加熱回流溶解，加0.4公斤活性炭脫色，趁熱過濾。濾液置200升結(jié)晶罐內(nèi)，夾層通冷卻水，料液降溫至0～30℃。攪拌加入15％稀鹽酸調(diào)pH2～5，冷置(＜5℃)析晶；
B、沉淀甩干脫水，用約200公斤純化水洗至中性；
C、60～70℃烘干，得白色粉末狀結(jié)晶甘氨雙唑(精制品)6.09～8.04公斤(12.2～16.2mol)，熔點(diǎn)116～118℃，收率75.0～83.0％。
(3)甘氨雙唑鈉的制備-成鹽反應(yīng)
A、于100升反應(yīng)釜中加入25～45公斤純化水、10～30公斤95％乙醇，升溫至40～80℃后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨雙唑，攪拌均勻后，逐漸加入碳酸氫鈉粉末1～4公斤，于40～80℃攪拌溶解。溶解完畢加入活性炭0.5公斤，反應(yīng)0.5小時(shí)。
B、趁熱過濾，母液置200升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至5～30℃，攪拌加入無水乙醇25～75公斤，冷置(0～5℃)析出結(jié)晶。
C、甩干收集沉淀，用無水乙醇(約需25公斤)洗滌。
D、真空干燥得甘氨雙唑鈉粗品5.22～7.36公斤(9.10～12.8moL)，收率74.5～79.5％。
(4)甘氨雙唑鈉的精制：將7.6公斤甘氨雙唑鈉粗品投入50升反應(yīng)釜，加入20～35公斤純化水、10～35公斤無水乙醇，攪拌下加熱至40～80℃，攪拌使完全溶解，攪拌加入活性碳0.3公斤，保溫30分鐘后趁熱過濾。濾液置100升結(jié)晶罐內(nèi)，降溫至5～30℃，攪拌加入無水乙醇25～60公斤，冷置(0～5℃)析出結(jié)晶。離心過濾并收集沉淀置真空干燥箱內(nèi)，于60～70℃/20mmHg干燥，得類白至微黃色結(jié)晶粉末狀甘氨雙唑鈉4.19～6.28公斤，收率80.3～85.3％。
主要參考資料
[1] 甘氨雙唑鈉臨床研究進(jìn)展
[2] 新編臨床藥物學(xué)
[3] CN03151291.7甘氨雙唑鈉的合成工藝