背景及概述^[1][2]

索格列凈LX-4211是由賽諾菲和萊斯康制藥共同研發(fā)的新型口服糖尿病藥物。該藥作為SGLT-1和SGLT-2的雙重抑制劑，能夠降低餐后血糖、升高GLP-1和促進(jìn)尿糖的排泄。

索格列凈LX-4211為SGLT1/SGLT2雙重抑制劑，具有全新降糖機(jī)制，已有的研究證明其對1型糖尿病和2型糖尿病均有療效。在3項(xiàng)關(guān)鍵性的索格列凈作為胰島素輔助療法治療1型糖尿病的多中心Ⅲ期臨床研究中，索格列凈組均達(dá)到了試驗(yàn)終點(diǎn)，且研究期間均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖或其他SAEs，這為索格列凈獲準(zhǔn)用于作為胰島素輔助療法治療1型糖尿病提供了臨床依據(jù)。此外，研究發(fā)現(xiàn)索格列凈對1型糖尿病患者體重有益，且可改善患者的收縮壓，總體耐受性良好。

制備^[1]

 (1)化合物2的制備和數(shù)據(jù)：

氬氣保護(hù)下，向裝有磁力攪拌器的100mL干燥反應(yīng)瓶中加入達(dá)格列凈乙酸酯1(500mg,0.87mmol,1eq；J.Med.Chem.2008,51,1145-1149)，碳酸銀(122mg,0.44mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)鹽(1.5g,4.35mmol,5eq)，35mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，換氣3次，于15℃反應(yīng)。24h后反應(yīng)完全，水洗，飽和食鹽水溶液洗，CHCl₃萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得白泡沫狀固體2(436mg,0.74mmol,85％)。

(2)化合物3的制備和數(shù)據(jù)：

氬氣保護(hù)下，向裝有磁力攪拌器的100mL干燥反應(yīng)瓶中加入2(782mg,1.32mmol,1eq)，用24mL的甲醇/四氫呋喃(v/v＝1/1)溶解，加入[(t-Bu)Sn(OH)Cl](38mg,0.066mmol,0.05eq)于30℃反應(yīng)。反應(yīng)3h后，減壓除去溶劑，柱層析分離純化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色泡沫狀固體3(701mg,1.27mmol,96％)。

(3)化合物4的制備和數(shù)據(jù)：

氬氣保護(hù)下，向裝有磁力攪拌器的100mL干燥反應(yīng)瓶中加入3(460mg,0.84mmol)，碳酸鹽(116mg,0.42mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)鹽(1486mg,4.2mmol,5eq)，16.6mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，換氣3次，于25℃反應(yīng)。反應(yīng)3h后，反應(yīng)液倒入水中用CHCl₃萃取，收集有機(jī)相，然后用飽和食鹽水洗。分離得到的有機(jī)相經(jīng)無水NaSO₄干燥，減壓除去溶劑，柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得白泡沫狀固體4(301mg,0.66mmol,67％)。

(4)化合物5的制備和數(shù)據(jù)：

氬氣保護(hù)下，向裝有磁力攪拌器的25mL干燥反應(yīng)瓶中加入4(205mg,0.38mmol,1eq)，用10mL的四氫呋喃溶解，加入NaBH₄(290mg,7.6mmol,20eq)于室溫反應(yīng)。6h后，加入NaBH₄(290mg,7.6mmol,10eq)和CF₃COOH(2mL)，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓濃縮，所得粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色泡沫狀固體5(140mg,0.268mmol,70％)。

(5)化合物6a的制備和數(shù)據(jù)：

0℃下，向溶有5(30mg,0.057mmol,1equiv)和甲硫基三正丁基錫(172μL,0.172mmol,3equiv,1mol/L甲苯溶液)的1,2-二氯乙烷(4.5mL)中加入四氯化錫(20μL,0.172mmol,3equiv)和三氟甲磺酸銀(14.8mg,0.057mmol,3equiv)。在氬氣保護(hù)下反應(yīng)16小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)液用硅藻土助濾，濾液用水洗滌，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌。收集有機(jī)相并用無水NaSO干燥，過濾，減壓濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得索格列凈乙酸酯6a(27mg,87％)。

(6)化合物7a的制備和數(shù)據(jù)：

向溶有索格列凈乙酸酯6a(17mg,0.031mmol,1equiv)的甲醇/二氯甲烷(3mL,v/v＝2:1)溶液中加入飽和的氨氣/甲醇溶液(2mL)，26℃下攪拌反應(yīng)14小時(shí)，減壓濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得索格列凈(12.2mg,93％)。

作用機(jī)制^[2]

SGLT主要有2種，即SGLT1和SGLT2。SGLT1主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎近曲小管的S3節(jié)段中，少量表達(dá)于心臟、氣管和腦，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)腸腔中葡萄糖和半乳糖，重吸收腎近曲小管中未被SGLT2重吸收的葡萄糖。SGLT2特定表達(dá)于腎近曲小管S1段，負(fù)責(zé)腎近曲小管對原尿中葡萄糖的重吸收，約介導(dǎo)90%的腎葡萄糖重吸收。已上市的SGLT2抑制劑的作用機(jī)制主要是通過選擇性地抑制SGLT2，減少近端腎小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖水平。索格列凈LX-4211作為一種SGLT1/SGLT2雙重抑制劑，既可以抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出，也可以抑制SGLT1而減少經(jīng)胃腸道入血的葡萄糖，從而有效降低血糖。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201810950773.4一種索格列凈及其類似物的合成方法

[2]朱思梅,楊漢躍,王建濤.SGLT1/SGLT2雙重抑制劑索格列凈用于1型糖尿病的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志,2018,37(10):537-540.