背景技術(shù)
去氧氟尿苷（Doxifluridine)是通過改造5_氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)得到的一種新型的抗腫瘤藥物，在腫瘤組織中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用轉(zhuǎn)化為游離的5-氟尿嘧啶，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤作用，1987年在日本首先上市。其抗腫瘤的專一性較強(qiáng)，毒性較低。臨床用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌，緩解率可達(dá)30%以上。
合成方法
路線一
該方法以D-核糖為起始原料，選擇性的保護(hù)1，2，3-三位的羥基，然后將5-位的羥基溴代，接著催化脫氫得到5-去氧-2，3-0-異亞丙基-1-甲氧基核糖，接著酸性條件下脫除 1，2，3-三位的保護(hù)基，然后用乙酰基保護(hù)這三個(gè)羥基，產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到β -構(gòu)型的三乙?；パ鹾颂?，再與2，4- 二 -0-(三甲基硅基）-5-氟尿嘧啶反應(yīng)，最后堿性條件下脫除保護(hù)基得到去氧氟尿苷。該方法使用了刺激性和毒性都較大的溴素試劑，而且一些中間體的分離采用了柱層析的方法，顯然不利用工業(yè)化生產(chǎn)。
方法二
方法三
上述兩種方法都是采用5-氟尿嘧啶核苷作為起始原料，用2，2- 二甲氧基丙烷保護(hù) 2，3-位的羥基，然后碘代，還原，脫除保護(hù)基，所不同的就是方法二碘代方法采用了三苯基亞磷酸酯甲基碘化物作為碘代試劑，該試劑價(jià)格昂貴；方法三則用兩步法，先用對(duì)甲基苯磺酰氯保護(hù)，再用碘化鈉取代，而且還原時(shí)采用的堿較弱。這兩種方法原料5-氟尿嘧啶核苷不易獲得，而且價(jià)格比較昂貴，不具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
方法四
該方法同方法一類似，唯一的區(qū)別就是用氯化錫代替三氟甲基甲磺酸三甲基硅脂作為催化劑，雖然收率有所提高，但是如果工業(yè)化生產(chǎn)會(huì)產(chǎn)生大量的重金屬錫化戊物污染。
具體實(shí)施方式
其化學(xué)方程反應(yīng)流程主要為：
化合物III的合成:反應(yīng)瓶中加入130. 0克5-氟尿嘧啶（1. OOmol),310. 8克六甲基二硅烷（2. 10mol)、1. 3 克硫酸銨（O.Olmol)，回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸出未反應(yīng)的六甲基二硅烷，得到淡黃色的油狀物271. 6克，不需進(jìn)一步純化，可直接投入下步反應(yīng)。
化合物V的合成：
反應(yīng)瓶中加入得到的化合物III、286. 2克化合物IV (0. 90mol)和350毫升二氯甲烷，攪拌，反應(yīng)液成糊狀，冷卻至_5°C，慢慢滴加46%的三氟化硼乙醚溶液51. 7克（0. 36mol),滴加完畢，恢復(fù)至室溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入1500毫升二氯甲烷，一起傾入到2000毫升冰水中，攪拌30分鐘，分層，二氯甲烷層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙醇和水重結(jié)晶， 得到321. 4克白色固體，收率92. 04% (以化合物IV計(jì)算)。
化合物VI的合成：
反應(yīng)瓶中加入97. 2克甲醇鈉（1. 80mol)和1000毫升甲醇，攪拌下，加入194克化合物 V (0. 50mol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，慢慢滴加硫酸調(diào)節(jié)PH=6-7，過濾，濾餅用甲醇洗滌，合并濾液和洗液，濃縮至干，得到白色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得到120. 2克白色固體，mp 171-172°C，收率91. 76% (以化合物V計(jì)算)。
化合物νπ的合成：
反應(yīng)瓶中加入104.8克化合物VI(0. 40mol)、對(duì)甲苯磺酸6. 9克（0. 04mol)、46.8克 2，2-二甲氧基丙烷（0. 45mol)和丙酮1200毫升，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入稍過量的固體碳酸鈉中和酸，過濾，濾餅用丙酮洗滌，合并所有的丙酮，濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到針狀晶體115. 1克，收率95. 28% (以化合物VI計(jì)算)。
化合物VDI的合成：
反應(yīng)瓶中加入90. 6克化合物VIKO. 30mol)、三乙胺40. 4克（0. 40mol)、l. 8克DMAP (0.015mol)和二氯甲烷700毫升，攪拌下，冷卻至0°C，分批加入66. 7克對(duì)甲苯磺酰氯 (0. 35mol),恢復(fù)至室溫反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入到1000毫升冰水中，攪拌 30分鐘，二氯甲烷層依次用IN鹽酸和水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到122. 8克白色固體，收率89. 77% (以化合物ΥΠ計(jì)算)。
化合物IX的合成：
將91. 2克化合物VDI(0. 20mol)加入到500毫升二甲亞砜中，攪拌，分批加入15. 2克硼氫化鈉，加料完畢，升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，恢復(fù)至室溫，將反應(yīng)液傾入到500 毫升冰水中，攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層一次用IN鹽酸和水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到的化合物可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
去氧氟尿苷(化合物I )的合成：
將上步得到的化合物加入到300毫升甲醇和12. 3毫升硫酸（0. 22mol)的混合溶液中，回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)PH=5_6，過濾，濾液濃縮至干，加入二氯甲烷500毫升回流攪拌1小時(shí)，冷卻至0°C，靜置2小時(shí)，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，得到43. 1克白色針狀晶體，收率87. 60% (以化合物VDI計(jì)算)，含量>99.3%， mp174-175°C ，
總收率：63. 28% (以化合物IV，即四乙酰核糖計(jì)算)。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定.。