背景及概述

化療是治療腫瘤的主要手段之一，在臨床腫瘤治療中化療一直占有舉足輕重的地位。然而，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對機(jī)體正常組織細(xì)胞也有不同程度的殺傷。這不但給病人帶來一系列毒副反應(yīng)，或多或少地?fù)p害了他們的生活質(zhì)量，而且還常常破壞化療的正常進(jìn)行，降低腫瘤的治療效果，影響病人的預(yù)后。

因此，研制開發(fā)具有高度選擇性、毒副反應(yīng)小、療效高的化療藥物，便成了廣大醫(yī)學(xué)工作者追求的目標(biāo)。現(xiàn)已證實(shí)，由瑞士羅氏公司研制開發(fā)的去氧氟尿苷(5′-deoxy-5-fluorouridine,5′-DFUR)在一定程度上具備了這一要求。這無疑為廣大腫瘤患者帶來了福音，也為新的化療藥物的研制開發(fā)帶來了啟迪。本文對5′-DFUR的作用機(jī)制、實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在促進(jìn)它在臨床上的合理應(yīng)用。

圖1 去氧氟尿苷性狀圖

5′-DFUR的抗腫瘤機(jī)制

5′-DFUR的代謝產(chǎn)物除5-FU外，還有N3-甲基-5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷(N3-methyl-5′-deoxy-5-fluo-rouridine,N3-Me-5′-DFUR)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N3-Me-5′-DFUR對各種癌細(xì)胞株的生長均無毒害作用。并認(rèn)為N3-Me-5′-DFUR能競爭性抑制5′-DFUR分解成有抗腫瘤活性的5-FU。因此，5′-DFUR主要是通過其代謝產(chǎn)物5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。觀察5′-DFUR對53例乳腺癌癌細(xì)胞周期的影響，發(fā)現(xiàn)5′-DFUR通過使腫瘤細(xì)胞停滯于S期而阻斷其DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。這說明5′-DFUR同5-FU一樣為細(xì)胞周期特異性藥物，主要?dú)缣幱诩?xì)胞周期S期的細(xì)胞。5′-DFUR能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且這一作用主要是通過其代謝產(chǎn)物5-FU的細(xì)胞毒性達(dá)到的,再次說明5′-DFUR是通過5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，5′-DFUR卻具有較5-FU高得多的治療指數(shù)，這與5′-DFUR很少在骨髓等正常組織被活化，從而較少對其產(chǎn)生毒副作用有關(guān)。還有作者發(fā)現(xiàn)用5′-DFUR后腫瘤細(xì)胞內(nèi)的5-FU濃度比用5-FU本身更高,這同樣提高了5′-DFUR的治療指數(shù)。另外，研究證實(shí)口服5′-DFUR后，腫瘤組織中的5-FU24小時(shí)后仍能維持有效的抗瘤濃度;而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的5-FU8小時(shí)后同樣能維持有效的抗瘤濃度。因此，建議用藥間隔為8小時(shí)。

5′-DFUR的臨床應(yīng)用

小劑量、單獨(dú)、長期使用

對晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌單獨(dú)用小劑量5′-DFUR(600mg/d)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的反應(yīng)率為31%，而骨轉(zhuǎn)移灶的反應(yīng)率為9.1%;而且，無論單次用藥(200mg)，還是連續(xù)用藥(1～4個(gè)月，600mg/d)后，血漿中來自于5′-DFUR的5-FU達(dá)到高峰濃度的時(shí)間均為服用5′-DFUR后30分鐘到2小時(shí)，3小時(shí)后消失。并且，二者間的血漿5-FU濃度沒有顯著性差異。提示5′-DFUR持續(xù)給藥后并沒有蓄積現(xiàn)象。這一方面可以避免因藥物蓄積而對血液等系統(tǒng)產(chǎn)生的毒副作用;另一方面又可以保證5′-DFUR的長期使用，從而維持其抗腫瘤作用。

用于對其他藥物耐藥的腫瘤患者

目前，5′-DFUR最常被用于對5-FU耐藥的腫瘤患者。5′-DFUR口服用于對5-FU耐藥的48例病人，其部分緩解率仍為12%。而且認(rèn)為二藥之間完全沒有交叉耐藥現(xiàn)象。另外，5′-DFUR還被證實(shí)可用于對喃氟啶、表阿霉素、氨甲喋呤等耐藥的腫瘤患者。然而，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

用于年老、體弱以及惡病質(zhì)患者

研究表明，5′-DFUR不但可以減輕患者的惡病質(zhì)，而且可以改善他們的血細(xì)胞數(shù)和肝功能。5′-DFUR用于治療全身一般狀況差的晚期腫瘤病人不但療效較好，而且可以改善病人的生活質(zhì)量。對1例64歲伴肺轉(zhuǎn)移的宮頸癌病人用5′-DFUR(1200mg/d,4d/w)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在整個(gè)治療過程中(共20多個(gè)療程)病人的功能狀態(tài)(performance status)一直保持為0級。因此，5′-DFUR可用于老年、不適于傳統(tǒng)的“侵犯性”化療的病人。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5′-DFUR是通過降低腫瘤組織和血漿中的白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平來抑制晚期惡性腫瘤患者的惡病質(zhì)發(fā)展。另外，TNF-α也與此有關(guān)。5′-DFUR對患者惡病質(zhì)的改善是否還與它有效地控制腫瘤生長和減低腫瘤對機(jī)體的惡性消耗等有關(guān)，目前尚未明確。

聯(lián)合化療

聯(lián)合化療的主要目的是為了提高化療的抗腫瘤效果，并盡可能地減少藥物對機(jī)體的毒副作用。與甲酰四氫葉酸(LV)聯(lián)合:細(xì)胞內(nèi)還原性葉酸缺乏或相對缺乏可能是5-FU耐藥的重要機(jī)制之一。進(jìn)入細(xì)胞后可迅速轉(zhuǎn)化為(L)-5-CH3-FH4，從而使細(xì)胞內(nèi)的還原性葉酸池?cái)U(kuò)增，并最終使5-FU的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)。5′-DFUR與LV聯(lián)用已被證實(shí)是安全有效的。已有報(bào)道 ,與甲孕酮聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性乳腺癌;與吡柔比星和順鉑聯(lián)合治療胃癌;與絲裂霉素和順鉑等聯(lián)合治療胃癌;與表阿霉素聯(lián)合治療肝癌;與絲裂霉素聯(lián)合治療結(jié)直腸癌;與氨甲喋呤和 5-FU聯(lián)合治療乙狀結(jié)腸癌等。 總之 ,有多種多樣的聯(lián)合方案 ,但目前尚缺乏規(guī)范化的聯(lián)合方案。 原因是現(xiàn)在臨床對各種方案的應(yīng)用還處于初步階段 ,難以對各種藥物之間的相互影響和各種方案的臨床療效做出合理的總結(jié)。

結(jié)語

5′-DFUR是一個(gè)毒副作用小、選擇性高、有效、方便、可以門診長期使用的氟嘧啶類抗腫瘤藥物。它的主要副作用有人報(bào)道為神經(jīng)和心肌毒性,但迄今臨床上最常見的主要為腹瀉等胃腸道毒性。目前它的主要缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，有效率有限，對許多腫瘤若想達(dá)到根治的效果還需與其他藥物合理配伍。然而，對它的研制與開發(fā)無疑使我們看到了抗腫瘤藥物的希望。

參考文獻(xiàn)

[1]Reigner B, V erweij J, Dirix L, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients [ J ]. Clin Cancer Res , 1998, 4( 4):941-948.