背景及概述^[1]

N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺是合成BTK抑制劑Acalabrutinib的中間體。2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib以超快速度獲得FDA批準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)癥為既往至少接受過(guò)一線治療失敗的套細(xì)胞淋巴瘤患者

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1、

將化合物13(120g,1.28mol)中加入1000mL水，后加入化合物14(236.2 g,1.28mol)，后加入雙氧水(87.1g,2.56mol)，將反應(yīng)體系升溫至70℃，并在該溫度下反應(yīng)8小時(shí)，后降至室溫，將所得固體進(jìn)行過(guò)濾，并用水100mL洗，，后將所得固體在40℃真空干燥8小時(shí)得淡黃色固體302g。

步驟2、

將化合物15(180g,0.65mol)中加入四氫呋喃260mL，加入聯(lián)硼酸片吶醇酯(181g,0.72mol)、乙酸鉀(127.0g，1.3mol)，后加入Pd(PPh₃)₄(38.1g,0.033mmol), 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至回流溫度后反應(yīng)8小時(shí)，后將反應(yīng)液降至室溫后，加入水150mL，用乙酸乙酯萃取(2*300mL)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮得淡黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色固體，在40℃真空干燥8小時(shí)，得淡黃色固體為195.2g。

報(bào)道二、

步驟1、

在冰浴中向4-溴苯甲酸(5g，24.8mmol)和吡啶-2-胺(4.68g，49mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中滴加POCl₃(11.4g，74mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液(2x50mL)洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法用乙酸乙酯/石油＝1∶9～1∶1進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(3.28g，48％)。LC-MS m/z＝277.0[M+1]+。

步驟2、

將4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2g，7.22mmol)，4，4，5，5-四(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.75g，10.83mmol)，PdCl2(dppf)(527mg，0.72mmol)和KOAc(235mg，2.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加熱至110℃保持6小時(shí)。將反應(yīng)液蒸發(fā)并加入水(100mL)。將其用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。分離有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法用乙酸乙酯/石油醚＝1∶4～1∶1純化，得到產(chǎn)物N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺(2g，85％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201811616540.7 一種制備Acalabrutinib的方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201811153123.3 氨基降茨烷衍生物及其制備方法與應(yīng)用