N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺是一種白色固體，具有良好的熱穩(wěn)定性和溶解性。該化合物是BTK抑制劑Acalabrutinib的中間體。它也可以用作催化劑、配體或中間體。具體應(yīng)用包括有機(jī)合成反應(yīng)、金屬催化反應(yīng)和有機(jī)光電材料的制備等。

制備方法

步驟一,合成對(duì)溴苯甲酰氯:在250mL玻璃燒瓶中,加入對(duì)溴苯甲酸(3g,15mmol),N,N-二甲基甲酰胺(DMF,0.4mL)和二氯甲烷(CH2Cl2,50mL)。反應(yīng)液用冰水浴冷卻至零度,加入二氯亞砜(SOCl2,1.32mL,18mmol)。反應(yīng)升溫至室溫,攪拌過(guò)夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸發(fā)至干,所得粗產(chǎn)品用甲苯(30mLX2)共蒸發(fā)純化，得無(wú)色液體直接用于下一步反應(yīng)。

步驟二,合成N-(2-吡啶基)對(duì)溴苯甲酰胺(C004):將上一步反應(yīng)所得全部無(wú)色液體放入250mL玻璃燒瓶中,溶于干燥四氫呋喃(THF,20mL)。將此溶液轉(zhuǎn)入一個(gè)盛有4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP,0.183g,1.5mmol),2-氨基吡啶(1.41g,15mmol),二異丙基乙基胺(DIEA,3.2mL,18mmol)和干燥四氫呋喃(30mL)的250mL燒瓶中。加熱混合溶液至50℃,攪拌過(guò)夜。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除四氫呋喃,殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)。有機(jī)相用鹽酸溶液(0.2N,100mL)萃取兩次,再用氫氧化鈉水溶液(0.2N,100mL)萃取兩次。最后有機(jī)相用飽和食鹽水洗,干燥、濃縮得到目標(biāo)化合物C004,為固體(2.67g)。產(chǎn)品未進(jìn)一步純化,直接用于下一步反應(yīng)。

步驟三:合成N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺(C007):在250mL玻璃燒瓶中，加入C004 (960mg,3mmol),雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(1.5g,6.0mmol),醋酸鉀(KOAc,1.2g,12mmol)和干燥1,4-二氧六環(huán)(20mL)。反應(yīng)溶液除氧氣,再加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(210mg,0.3mmol),并再次除氧氣。加熱反應(yīng)溶液至90℃,攪拌過(guò)夜。加水50mL淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并有機(jī)相,并用飽和食鹽水洗，干燥、濃縮并過(guò)硅膠柱純化。純化得到目標(biāo)化合物C007為N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺固體(925mg)[1]。

合成應(yīng)用

實(shí)施例一步驟一:合成(S)-2-((1-(4-(吡啶-2-基氨基甲?；?苯基)-8-氨基)咪唑[1,5-a]并吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基甲酸芐酯(C018)，在100mL玻璃瓶中,加入N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基L-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)本甲酰胺(213mg,0.66mmol),S8(137mg,0.33mmol) 和1,2-二甲氧基乙烷(4mL)。向上述溶液中加入碳酸鈉水溶液(2M,2mL),并為溶液除氧氣。然后,向反應(yīng)瓶中加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(24mg)并再次除氧氣。反應(yīng)液回流過(guò)夜，冷卻至室溫,用乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)相,并用飽和食鹽水洗,干燥、濃縮并過(guò)硅膠柱純化得到目標(biāo)化合物C018(110mg)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所. 含有共軛聯(lián)烯結(jié)構(gòu)的化合物、其藥物組合物和用途:CN201710639753.0[P]. 2018-03-06.