【概述】
阿考替胺(Acotiamide，YM-443)，化學(xué)名為N-{2-〔雙(1-甲基乙基)氨基〕乙基}-2-〔(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；?氨基〕噻唑-4-甲酰胺，CAS登記號(hào)為773092-05-0。它是由日本Zeria新藥工業(yè)株式會(huì)社研制的一種新型M1、M2受體拮抗劑。2013年6月6日，由Astellas制藥與Zeria藥業(yè)在日本共同推出，率先批準(zhǔn)上市，成為世界上首個(gè)功能性消化不良(Functionaldyspepsia，F(xiàn)D)治療藥，本品被批準(zhǔn)用于治療FD引起的餐后飽脹、上腹脹、早飽。
【藥理作用】
鹽酸阿考替胺具有促進(jìn)胃腸道動(dòng)力的功效，對(duì)大鼠和狗餐后的胃竇運(yùn)動(dòng)都具有増強(qiáng)作用，阿考替胺在提高胃的收縮作用和動(dòng)力潛能的基礎(chǔ)上，還會(huì)對(duì)胃排空延遲有明顯的改善作用。 阿考替胺和伊托必利、莫沙必利及西沙必利相同可以增強(qiáng)胃竇蠕動(dòng)，此外阿考替胺對(duì)患有FD的狗因?yàn)轶w內(nèi)可樂(lè)寧（一種α2－腎上腺素受體激動(dòng)劑）所誘導(dǎo)的動(dòng)力不足和胃排空延遲具有很明顯的改善作用。阿考替胺引起的餐后胃竇蠕動(dòng)增強(qiáng)在使用毒蕈堿受體括抗劑阿托品預(yù)處理時(shí)被完全抑制?？鼓憠A酯酶活性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示阿考替胺在十二指腸的給藥明顯增強(qiáng)了乙酰膽堿引發(fā)的胃腸蠕動(dòng)，正如使用乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明時(shí)觀(guān)察到的效果一樣。此外，在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿考替胺通過(guò)十二指腸給藥顯著抑制了狗的胃竇中乙酰膽堿酯酶的活性。
阿考替胺對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用是有選擇性及可逆的。不像伊托必利或莫沙必利，阿考替胺對(duì)多巴胺D2或血清素5-HT4受體沒(méi)有親和性，同時(shí)也沒(méi)有西沙必利對(duì)也血管的副作用，阿考替胺對(duì)麻醉犬的心肌單項(xiàng)動(dòng)作電位時(shí)程和QT間期均沒(méi)有影響。這些結(jié)果證實(shí)了阿考替胺給藥后經(jīng)過(guò)消化道后，通過(guò)膽堿能途經(jīng)抑制乙酰膽堿酯酶的活性且不會(huì)影響QT間期，發(fā)揮促胃動(dòng)力作用且有很高的安全性。阿考替胺相比傳統(tǒng)的促動(dòng)力藥在改善胃容納障礙方面也具有很好地效果，可以增強(qiáng)胃底舒張，增加進(jìn)食后胃的舒張面積，明顯削弱FD患者的飽脹感。阿考替胺通過(guò)毒蕈堿受體枯抗作用和膽堿能抑制作用增強(qiáng)了腸神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，從而提高胃排空和胃的住宿。 阿考替胺基于它對(duì)M1和M2毒蕈堿受體括抗作用的親和性，可部分增強(qiáng)乙酰膽堿的釋放，同時(shí)它可以抑制乙酰膽堿酯酶的活性，兩者作用相結(jié)合從而可以更好地發(fā)揮促胃腸動(dòng)力的作用。最后，阿考替胺也可以通過(guò)調(diào)整腦腸軸中樞和外周的活動(dòng)直接作用于腸道器官，并間接對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮一定的作用。
【制備方法】
1.(A+B)+C法 首先分子片段A與片段B拼合得到關(guān)鍵中間體2-〔(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基〕-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯2，接著2再與片段C(N，N-二異丙基乙二胺)反應(yīng)得到1(見(jiàn)圖1)。
圖1為(A+B)+C合成路線(xiàn)
（1）片段A為2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸3 1）以2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸3為起始原料，以甲苯為溶劑，濃硫酸做催化劑與亞磷酸三苯酯回流反應(yīng)，得到中間體2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸苯酯4，收率為96%左右。接著加入三苯基硼酸酯，在甲苯中與片段B反應(yīng)得到關(guān)鍵中間2，收率在96%左右。最后，2與片段C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以甲苯為溶劑，100℃進(jìn)行氨化反應(yīng)，再成鹽得到目標(biāo)化合物1。該路線(xiàn)總收率達(dá)到85%左右。該路線(xiàn)收率較高，但是反應(yīng)中需用到三苯基硼酸酯作為反應(yīng)助劑，成本較高。合成路線(xiàn)(見(jiàn)圖2)。
圖2為以3為起始原料的合成路線(xiàn)（1）
2）以2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸3為起始原料，以二氯甲烷，甲苯等作為溶劑，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺作為縛酸劑，與三光氣或雙光氣反應(yīng)制得環(huán)狀酸酐中間體5，中間體5不經(jīng)純化，與片段B以1，2-二氯乙烷為溶劑，回流條件下反應(yīng)的得到2，兩步總收率在81%～97%左右。最后2與片段C在二氧六環(huán)中，75℃條件下氨化最后成鹽得到目標(biāo)化合物1，收率在91～96%之間。該路線(xiàn)收率尚可，但是需要用到三光氣和雙光氣等刺激性大，不環(huán)保的試劑來(lái)制備環(huán)狀酸酐中間體，因此有待進(jìn)一步使用環(huán)境友好的試劑進(jìn)行替換，優(yōu)化工藝。合成路線(xiàn)(見(jiàn)圖3)。
圖3為以3為起始原料的合成路線(xiàn)（2）
3）通過(guò)羥基保護(hù)基將3的2位羥基進(jìn)行保護(hù)，將羧基成酰氯活化后再與片段B縮合，使反應(yīng)活性提高，最后再脫保護(hù)。首先3與各種羥基保護(hù)基:三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、乙?；⑹宥⊙豸驶仍诩妆降扔袡C(jī)溶劑中反應(yīng)得到2位羥基保護(hù)的中間體6，收率為85%～90%左右。接著與氯化亞砜反應(yīng)成為酰氯中間體7后與片段B在甲苯中反應(yīng)得到中間體8，中間體8與片段C以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在有機(jī)堿作為縛酸劑的條件下氨化反應(yīng)，最后再脫除保護(hù)基得到目標(biāo)化合物。該路線(xiàn)用到各種羥基保護(hù)試劑，價(jià)格不一，因此需進(jìn)一步優(yōu)化，選擇收率高且價(jià)格廉價(jià)的保護(hù)試劑以適應(yīng)工業(yè)化的生產(chǎn)。合成路線(xiàn)(見(jiàn)圖4)。
圖4為以3為起始原料的合成路線(xiàn)（3）
（2）1.2片段A為2，4，5-三甲氧基苯甲酸3 1）以2，4，5-三甲氧基苯甲酸10為起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)為縮合試劑，再加入片段B，反應(yīng)一段時(shí)間后不經(jīng)處理直接加入片段C，以N，N-二異丙基乙胺為縛酸劑，DMAP為催化劑反應(yīng)后直接加入氯化氫異丙醇溶液，進(jìn)行脫保護(hù)并成鹽。該方法采用一鍋法制備目標(biāo)化合物，通過(guò)一步反應(yīng)即可制得1?？偸章试?2%～69%左右，但是一鍋法反應(yīng)雜質(zhì)較多，不利于工業(yè)化中的質(zhì)量控制，合成路線(xiàn)(見(jiàn)圖5)。
圖5為以10為起始原料的一鍋法合成路線(xiàn) 2）
以2，4，5-三甲氧基苯甲酸10為起始原料，使用氯化亞砜將羧基活化為酰氯中間體后與片段B在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到中間體11，接著在二甲基乙酰胺(DMAc)中，150℃條件下與片段C進(jìn)行氨化反應(yīng)，最后在異丙醇-氯化氫體系中脫除2位甲氧基保護(hù)，并成鹽酸鹽得到目標(biāo)化合物。該路線(xiàn)存在的缺陷是，脫甲氧基保護(hù)時(shí)選擇性差，會(huì)產(chǎn)生很多無(wú)機(jī)產(chǎn)物，很難選擇性的脫去2位羥基上的甲基。合成路線(xiàn)(見(jiàn)圖6)。
圖6為以10為起始原料的合成路線(xiàn)
2.(C+B)+A法 首先分子片段C與片段B拼合得到關(guān)鍵中間體12，接著12再與片段A反應(yīng)得到1(見(jiàn)圖7)。
圖7為(C+B)+A法的合成路線(xiàn)
以B為起始原料，首先與片段C在100℃條件下進(jìn)行氨化反應(yīng)，得到中間體12，接著12與13再次進(jìn)行氨化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。但是該路線(xiàn)起始原料片段B在與片段C發(fā)生反應(yīng)的同時(shí)，自身也會(huì)發(fā)生氨化反應(yīng)，所以該步驟收率低于50%。因此該路線(xiàn)整體收率較低，且產(chǎn)生較多雜質(zhì)，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖8為以片段B為起始原料的合成路線(xiàn)
【應(yīng)用】
阿考替胺用于治療FD。對(duì)FD引起的餐后飽脹、早飽及上腹痛有很好的治療效果。 機(jī)能性消化不良，飯后腹脹，上腹部脹等消化器官癥狀。
【主要參考資料】
[1]俞波,黃坤.阿考替胺的合成進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2015,27(11):245-247.
[2]李冬冬. 鹽酸阿考替胺的合成工藝研究[D].南京理工大學(xué),2015.