背景及概述

吲唑作為吲哚的生物電子等排體，日益受到藥物研究者的重視。很多具有生物活性的吲哚衍生物，如色氨酸、色胺、5-羥色胺以及具有很強(qiáng)抗輻射活性的 5-甲氧基色胺等的吲唑類似物都相繼被合成，這些化合物都不同程度地保留了原吲哚衍生物的活性。吲唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然與吲哚相似，但其 3 位的化學(xué)反應(yīng)活性遠(yuǎn)不如吲哚，很多在吲哚 3 位能發(fā)生的反應(yīng)在吲唑中卻不能進(jìn)行，所以在吲唑衍生物的合成中，在形成吲唑環(huán)時(shí)，常在 3 位引入適當(dāng)?shù)墓δ芑?，最常?jiàn)的就是引入可以進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化的羧基官能團(tuán)，因此，吲唑-3-羧酸就成為在藥物分子中引入吲唑基的重要中間體。另外，吲唑-3-羧酸的多種衍生物還具有抗精子生成、抗關(guān)節(jié)炎及鎮(zhèn)吐等生物活性，其中鹽酸格拉司瓊是一種高度選擇性的 5-HT，受體拈抗劑，已廣泛用于預(yù)防和治療腫瘤病人因化療引起的惡心嘔吐。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，5-溴吲唑-3-羧酸作為一種重要的化工產(chǎn)品已受到越來(lái)越多的關(guān)注。

制備

以5-溴靛紅為起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

將5-溴靛紅的堿性溶液與亞硝酸鈉溶液混合，在冷卻下加至稀硫酸溶液中進(jìn)行重氮化，所得重氮鹽溶液用二氧化硫飽和再加氯化亞錫還原即可得5-溴吲唑-3-甲酸。在所得粗產(chǎn)品中有大量含錫的雜質(zhì)很難除去，用冰醋酸反復(fù)重結(jié)晶可以精制，其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 5-溴吲唑-3-甲酸合成反應(yīng)式

以5-溴-N-乙酰苯肼為起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

以5-溴-N-乙酰苯肼為起始原料，在稀鹽酸水溶液中與水合氯醛及鹽酸羥胺反應(yīng)，分離得到5-溴-N-乙酰胺基異亞硝基乙酰苯胺在濃硫酸作用下進(jìn)行 Beckmann 重排及合環(huán)，生成5-溴-N-乙酰胺基靛紅未經(jīng)分離水解后即得5-溴吲唑-3-甲酸。步反應(yīng)的收率為79％，但如用其他酸代替鹽酸，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間或加大反應(yīng)底物的濃度都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率下降[1]。

以5-溴-2-硝基苯乙酸為原料：

由鄰乙酰胺基苯乙酸酯或酰胺與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)合環(huán)的 Jacobson 吲唑合成法，制備5-溴-吲唑-3-羧酸酯或酰胺，再將其水解得5-溴吲唑-3-甲酸。以5-溴-鄰硝基苯乙酸為起始原料經(jīng)酯化或變成酰胺后，在醋酐及甲苯中以Pd-C 作催化劑，常溫常壓下氫化還原，得到的乙酰胺基衍生物在醋酐與甲苯或醋酸中與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)則合環(huán)生成5-溴吲唑-3-甲酸的酯或酰胺，用堿水解后得目標(biāo)產(chǎn)物5-溴吲唑-3-甲酸。實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)投料量較大，一般在0.1mol以上，多的達(dá)到2mol，推斷進(jìn)一步放大合成是容易達(dá)到的。雖然反應(yīng)步驟較多，但中間體也可不分離連續(xù)反應(yīng)，產(chǎn)率很高。報(bào)告中以1mol取代鄰硝基苯乙酸開(kāi)始，經(jīng)甲酯化、氫化還原、亞硝基化合環(huán)連續(xù)反應(yīng)得到產(chǎn)物。

5-溴-3-氰基吲唑?yàn)樵希?/h3>

由5-溴-3-氰基吲唑水解得到5-溴吲唑-3-甲酸。先由溴代鄰硝基甲苯與草酸二乙酯縮合，生成的溴代鄰硝基苯基丙酮酸酯不經(jīng)分離直接水解，再與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到的肟與醋酐加熱脫羧、脫 ，生成的溴代鄰硝基苯乙腈還原得5-溴-鄰氨基化合物，再經(jīng)重氮化，合環(huán)就得到5-溴吲唑-3-甲酸。

5-溴吲唑直接羧基化：

5-溴吲唑與無(wú)水碳酸鉀共同研磨置于高壓釜中，充入二氧化碳，在 260℃旋轉(zhuǎn)加熱 3 h，最終得5-溴吲唑-3-甲酸的純品。此法簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較短，但需使用高壓設(shè)備。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐寶財(cái)，鄧飛，楊建新．1H-吲唑-3-羧酸的合成[J]．廣州化工，2000，28(4)：108