背景及概述

5-溴吲唑-3-甲酸，CAS號1077-94-7，常溫下為米白色至淺黃結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水、烷烴，可溶于甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、熱稀堿溶液，堿性條件下生成可溶性羧酸鹽。5-溴吲唑-3-甲酸是吲哚唑母核同時帶有溴原子與羧基的雜環(huán)中間體，吲唑環(huán)兼具芳香氮雜環(huán)活性，溴原子、羧基雙官能團可實現(xiàn)多類衍生轉(zhuǎn)化，是靶向藥物研發(fā)中高頻使用的雜環(huán)砌塊。

合成

以5-溴-3-甲基吲唑為底物，選用高錳酸鉀或亞氯酸鈉作氧化劑，在吡啶/水混合體系加熱回流，將甲基氧化為羧基，酸化后析出5-溴吲唑-3-甲酸粗品，經(jīng)DMF-水重結(jié)晶提純5-溴吲唑-3-甲酸，總收率可達(dá)85%左右，工藝操作簡單，雜質(zhì)易分離。少量高純試劑可通過吲唑-3-羧酸溴化制備5-溴吲唑-3-甲酸[1]。

圖1 5-溴吲唑-3-甲酸的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

5-溴吲唑-3-甲酸分子吲唑環(huán)3位羧基易酯化、酰氯化、酰胺化；5位芳溴可開展Suzuki、Buchwald、Heck等金屬偶聯(lián)反應(yīng)，是構(gòu)建復(fù)雜芳環(huán)、酰胺、雜環(huán)衍生物的核心位點，應(yīng)用集中在創(chuàng)新藥物合成領(lǐng)域。5-溴吲唑-3-甲酸為激酶抑制劑關(guān)鍵中間體，用于JAK、CDK、BTK等抗腫瘤靶向藥合成，吲唑環(huán)可緊密結(jié)合激酶蛋白口袋，5位溴可替換各類芳環(huán)、雜環(huán)、脂肪胺片段，調(diào)節(jié)藥物分子水溶性與代謝穩(wěn)定性；5-溴吲唑-3-甲酸用于抗炎、抗病毒小分子原料藥，羧基與各類伯胺、仲胺縮合生成酰胺類活性分子，用于治療自身免疫性炎癥；5-溴吲唑-3-甲酸用于G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑研發(fā)，是藥物分子庫構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)雜環(huán)原料。在精細(xì)化工與分析領(lǐng)域，5-溴吲唑-3-甲酸可制備吲唑類有機熒光染料、離子識別探針，溴原子提升分子共軛程度，增強熒光響應(yīng)；亦可作為配位配體，與銅、鋅、稀土金屬螯合制備催化配合物。

參考文獻

[1]PFIZER INC.Patent: US2005/90529 A1, 2005 ;Location in patent: Page/Page column 84-85 ;