背景及概述

2，6-吡啶二甲醛 （2，6-pyridinedi -carboxaldehyde） 簡稱PDA，1953年首次報道發(fā)現(xiàn)．爾后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)它的衍生物有抗結核病作用、具有抗癌活性、可制作有機顯影劑等．2，6-吡啶二甲醛含有兩個醛基，可與二胺等化合物反應生成多種類型的希夫堿，也可進一步反應生成環(huán)化物進而作為配體用于有機合成，是一種重要的有機合成中間體，因而近年來得到廣泛的研究和應用．但由于它的性質活潑，易被氧化成酸，甚至在空氣中發(fā)生自氧化，合成比較困難，產率低，國內市場上買不到，國外進口價格昂貴，1g 需5000元人民幣，因此研究和改進合成2，6-吡啶二甲醛的方法對于實現(xiàn)它的常規(guī)實驗室制備和工業(yè)化生產都有重要的意義．

制備

目前文獻報道的2，6-吡啶二甲醛合成方法大體可分為兩大類：類為氧化法，它以比較易得的2，6-二甲基吡啶（ DMP） 為原料，通過V-Mo-O 催化劑、用空氣氧化成PDA［1］，或者將2，6-二甲基吡啶與苯甲醛、醋酐作用轉變成2，6-二苯乙烯基吡啶，然后用O 3 氧化得PDA．還可以先將2，6-二甲基吡啶轉變?yōu)?，6-吡啶二甲醇，再用SeO2 、MnO2等溫和氧化劑將之氧化成醛；用高氯酸（4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧代 ） 銨 （ 4-Acetylamino-2，2，6，6-tetram-ethylpiperidine-1-oxoammonium Perchlorate） 在溫和條件下將醇氧化成PDA，該法產率比較高，但氧化劑不易得．第二類為還原法，用LiAlH4還原2，6-吡啶二甲酸酯可得PDA，或用N-甲基哌嗪－二（2-甲氧乙氧基） 氫化鈉鋁 （ NMP-SMEAH） 體系還原2，6-吡啶二甲酸甲酯亦可得PDA。

不過，以上的合成方法中，有的條件要求苛刻，操作不便，有些試劑不易得，或者成本高，產率低，不適合普通實驗室制備和工業(yè)化生產；有的所用試劑有劇毒，影響人體與環(huán)境的安全．因此，尋找簡便的、收率高的2，6-吡啶二甲醛的合成方法就成為有機合成化學家研究的熱點．本文以2，6-吡啶二甲酸為原料，經?；?、酯化、還原和氧化四步合成了2，6-吡啶二甲醛，總收率為30％。該合成路線原料易得，反應條件較溫和，是實驗室以及工業(yè)上制備2，6-吡啶二甲醛的一種簡便可行的方法．其合成路線圖如下：

圖1 2，6-吡啶二甲醛的合成路線圖

實驗操作：

2，6-吡啶二甲酸二甲酯3的合成

方法一、

在500mL 三頸瓶中加入200mLSOCl2 和31g（0．19mol）2，6-吡啶二甲酸1，加熱回流10h，蒸出過量的SOCl2 ，然后加入250mL 無水甲醇，回流1h，蒸出甲醇；冷卻，析出固體，過濾，冰乙醇洗滌固體，得32g2，6-吡啶二甲酸甲酯3，烘干，收率88％。

方法二、

200 mL二氯亞砜中加入 31 g 2，6- 吡啶二甲酸，加熱回流 10 h，常壓蒸出剩余的亞硫酰氯，在殘余物中逐滴加入 250 mL無水甲醇，加熱回流再蒸出剩余的約 150 mL無水甲醇，反應瓶置于冰浴中，析出固體，過濾，用冷無水乙醇洗滌數(shù)次，得 2，6- 吡啶二甲酸甲酯，收率 80%。

2，6-吡啶二甲醇4的合成

方法一、

將3．3g （17mmol）2，6-吡啶二甲酸甲酯3加到60mL 無水乙醇中，在冰鹽浴中滴加4g （105mmol） NaBH4 的無水乙醇溶液，攪拌2h 后再室溫攪拌3h，然后加熱回流．10h 后蒸出溶劑，加入20mL 丙酮，回流1h，蒸出丙酮．最后加入20mL K2CO3溶液，回流1h．冷卻后溶液用氯仿萃取．有機相用無水硫酸鈉干燥后蒸出溶劑，得到的油狀物，加入15mL 乙酸乙酯，結晶析出純1．2g 2，6-吡啶二甲醇4，產率40％。

方法二、

將 2，6- 吡啶二甲酸甲酯 14. 5 g溶于 200 mL無水乙醇中，在冰鹽浴中用不少于 15 min時間加入13 g硼氫化鈉，在 0℃干燥條件下攪拌 1 h，然后在油浴中加熱回流 10 h，蒸出溶劑，再加入 50 mL丙酮，加熱回流 1 h，又蒸出丙酮，加入 50 mL 25%K2CO3 的水溶液，加熱回流，用氯仿萃取，得淺黃三氯甲烷溶液，除溶劑，得 2，6- 吡啶二甲醇固體，產率 60%。

2，6-吡啶二甲醛5的合成

方法一、

在250mL 三頸瓶中加入90mLCH2Cl2 和5．2mL（62mmol） 現(xiàn)制的草酰氯，冷卻到－78℃，攪拌，滴加12mL 無水DMSO 和18mL CH2Cl2 的混合液．然后在15分鐘左右滴加3．0g（21．6mmol）2，6-吡啶二甲醇4在12mL 無水DMSO 和18mL CH2Cl2中的溶液．加完后攪拌20min．向反應液中加入30mLEt 3 N，體系慢慢升至室溫，攪拌2h，然后將反應液倒入150mL 水中，溶液分層，水相用CH2Cl2 （3×100 mL） 萃?。喜⒂袡C相，用飽和鹽水（3×100mL） 洗，經MgSO4 干燥后濾除干燥劑，蒸去溶劑得到土黃色固體．將土黃色固體真空升華得到2．5g 2，6-吡啶二甲醛5，無色晶體，收率86％。

方法二、

取 1. 0 g 2，6- 吡啶二甲醇加入到有 10 g新制備的活性 MnO 2 的 100 mL氯仿溶液中，攪拌回流 5h，過濾，用 200 mL無水乙醚等量分 5次洗滌，混合濾液及洗滌液，真空干燥，在石油醚中重結晶 2～ 3次，得 PDA，m. 124℃，產率 60%。

結論

本文以2，6-吡啶二甲酸為原料，經過四步合成了2，6-吡啶二甲醛，四步總收率為30％．這條合成2，6-吡啶二甲醛的路線原料易得，反應條件較溫和，易于控制，產率良好，是實驗室制備以及工業(yè)生產2，6-吡啶二甲醛的一種簡便可行的新方法。

參考文獻

Tetrahedron Letters, 2013 , vol. 54, # 3 p. 217 – 219