背景及概述

2-溴噻唑-5-羧酸乙酯在藥物合成中的應(yīng)用正變得越來(lái)越廣泛， 洪劍等 ［ 1 ］ 報(bào)道其與 3-氰基 -4- 異丁氧基苯硼酸頻哪醇酯進(jìn)行 Suzuki 偶合反應(yīng)， 并水解得到 2- （ 3- 氰基 -4- 異丁氧基苯基） -4- 甲基噻唑 -5- 甲酸 （非布索坦， 一種有效的抗痛風(fēng)藥）。以2-溴噻唑-5-羧酸乙酯為原料通過(guò)取代反應(yīng)再水解得到 2- ［ 2- （ 4- 氯 -5- 乙基 -1- 氫咪唑） - 酰胺 -1- （ 3-甲氧基哌啶）］ -4- 甲基噻唑 -5- 甲酸來(lái)開發(fā)抗菌素藥物。以2-溴噻唑-5-羧酸乙酯為原料合成一種抗菌藥物。

制備

從文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看， 目標(biāo)產(chǎn)物的合成一般分為 2 步：1 ） 由乙酰乙酸乙酯與硫脲在鹵素 （碘） 存在下環(huán)合生成化合物 2 ， 2 ） 2 經(jīng)過(guò)氨基重氮化 - 鹵代形成目標(biāo)產(chǎn)物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。 筆者按該步驟合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯， 并對(duì)步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。 同時(shí)用兩種重氮化 - 溴代反應(yīng)探索合成2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的更理想方法， 以便實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的工業(yè)化。將氨基轉(zhuǎn)變?yōu)殇宓姆磻?yīng)采取了兩種不同的反應(yīng)路線， 結(jié)果表明亞硝酸鈉重氮化法與亞硝酸酯重氮化法反應(yīng)收率相當(dāng) （ ~68% ）， 但亞硝酸鈉重氮化法中反應(yīng)溫度低達(dá) -5~-10℃ ， 并且在反應(yīng)過(guò)程中需用到 9 mol／L 硫酸溶液。 而亞硝酸酯重氮化法中反應(yīng)溫度稍高于室溫 （ ~60℃ ） 且并未使用強(qiáng)酸[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成

向一個(gè)干燥的 250mL 圓底燒瓶?jī)?nèi)依次加入 3.90g（ 0.03 mol ） 乙酰乙酸乙酯， 4.56 g （ 0.06 mol ） 硫脲， 7.62 g （ 0.03 mol ） 碘， 攪拌使其混合均勻， 在85℃ 下反應(yīng) 15 h 。 反應(yīng)結(jié)束后， 向燒瓶中加入大量水進(jìn)行稀釋， 使固體大多溶解 （可微微加熱）， 抽濾， 取濾液。 向?yàn)V液中加入濃氫氧化鈉溶液， 調(diào)節(jié)反應(yīng)液使 pH 呈弱堿性， 結(jié)晶抽濾， 干燥得 2.76 g 白色粉狀固體產(chǎn)物2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯。

2-溴噻唑-5-羧酸乙酯的合成

1 ） 亞硝酸鈉重氮化法

向一個(gè)干燥的 250 mL 圓底三口燒瓶?jī)?nèi)加入1.86 g （ 0.01 mol ） 2- 氨基 -噻唑 -5- 甲酸乙酯， 7.12 g （ 0.03 mol ） 五水硫酸銅， 3.97 g （ 0.04mol ） 溴化鈉和 9 mol／L 硫酸溶液 20 mL ， 冰鹽浴冷卻至 -5~ -10℃ ， 之后緩慢向其中滴加已經(jīng)冷卻至室溫的亞硝酸鈉溶液 （ 0.79 g 亞硝酸鈉溶解于 6.76 mL水中）。 滴加過(guò)程持續(xù)約 40 min 。 滴加完畢后將反應(yīng)液溫度緩慢升至室溫， 并繼續(xù)攪拌 30min ， 加 20mL水稀釋反應(yīng)液， 用乙酸乙酯萃取 （ 3×20 mL ）， 合并有機(jī)相。 用無(wú)水硫酸鎂過(guò)夜干燥。 將干燥好的液體抽濾， 濾去硫酸鎂等雜質(zhì)， 減壓蒸除溶劑。 用無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶操作， 低溫烘干得 1.72 g 淡黃色粉狀固體產(chǎn)物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。

2 ） 亞硝酸酯重氮化法

在一個(gè)干燥的 250 mL 圓底燒瓶?jī)?nèi)加入 75 mL 溶劑乙腈， 7.50 g （ 0.03 mol ） 溴化銅， 3.00 g （ 0.03mol ） 亞硝酸叔丁酯， 將反應(yīng)溫度加熱至 60℃ 后加入 3.50 g （ 0.0188 mol ） 2- 氨基 -噻唑 -5- 甲酸乙酯， 反應(yīng)在 60℃ 條件下攪拌 1 h ， 反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液冷卻至 25℃ ， 隨后加入 15mL 水， 再用 2mol／L的氫氧化鈉中和反應(yīng)液至 pH=8~9 ， 用乙酸乙酯萃取 （ 2×30 mL ） 有機(jī)層后， 用水洗滌有機(jī)層至中

性， 再用活性炭處理有機(jī)層， 之后用無(wú)水硫酸鎂過(guò)夜干燥， 過(guò)濾后減壓蒸餾濾液， 在 40~45℃ 下干燥得 3.19 g 淡黃色粉狀固體產(chǎn)物2-溴噻唑-5-羧酸乙酯。

結(jié)論

以乙酰乙酸乙酯和硫脲為原料經(jīng)環(huán)合， 氨基重氮化 - 溴代合成了目標(biāo)化合物 2- 溴 -噻唑 -5- 甲酸乙酯。 同時(shí)對(duì)環(huán)合反應(yīng)原料配比進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)重氮化 - 溴代條件進(jìn)行了研究。 總收率為 33.6% ，形成了一條理想的可工業(yè)化的工藝。

參考文獻(xiàn)

[1] Soneda T. Imidazole carbonyl compound: US, 8927588 [P]. 2015-01-60.