背景及概述^[1]

四氫吡喃-4-肼二鹽酸鹽可用作有機(jī)合成中間體。如果吸入四氫吡喃-4-肼二鹽酸鹽，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用 ^[1]

四氫吡喃-4-肼二鹽酸鹽可用作有機(jī)合成中間體。如合成如下化合物：

步驟如下：

1）用冰/水浴冷卻的30.0g乙酰苯胺（222mmol，1.00當(dāng)量）在DCM（375mL）中的溶液用88.8g三氯化鋁（666mmol，3.00當(dāng)量）處理。移去冰浴，加入27.2mL 2-氯丙酰氯（266mmol，1.20當(dāng)量）。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。通過倒入2000mL冰/ HCl中小心地淬滅反應(yīng)。將得到的懸浮液在室溫下攪拌3天。通過過濾收集沉淀物，洗滌過濾水并干燥，得到39.5g所需產(chǎn)物中間體1（226mmol，79％），為棕色固體，將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。

2）在0℃下向2.13g氫化鈉（60％在礦物油中的分散體，53.2mmol，1.20當(dāng)量）在DMF（100mL）中的懸浮液中加入6.1mL丙二酸二甲酯（53.2mmol，1.20當(dāng)量）。除去冰浴并用10.0g中間體1（44.3mmol，1.00當(dāng)量）在DMF（50mL）中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入1000ml中使反應(yīng)停止。將所得懸浮液攪拌過夜。通過過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到9.4g中間體2（14.2mmol，66％），為固體物質(zhì)，希望不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。

3）將24.0g中間體2（74.7mmol，1.00當(dāng)量）在濃鹽酸中的溶液在100℃下攪拌過夜。冷卻后，減壓除去溶劑，得到18.2g所需的中間體3（243.7mmol，99％），將其不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于下一步驟。

4）將500mg中間體3（2.05mmol，1.00當(dāng)量）在正丙醇（13mL）中的溶液用535mg四氫吡喃-4-肼二鹽酸鹽（2.83mmol，1.38當(dāng)量）和三乙胺（3.08mmol，1.50當(dāng)量）處理。將反應(yīng)混合物在密封管中于100℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中并攪拌2小時(shí)，得到油狀懸浮液。將水相用固體NaCl飽和并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在減壓下除去溶劑。通過硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到113mg所需中間體14（0.39mmol，19％）。

1 H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ= 1.01（d，3H），1.55-1.57（m，2H），1.78-1.89（m，1H），2.07（qd，1H），2.27（dd，1H），2.63（dd，1H），3.24-3.30（m，2H），3.36-3.47（m，2H），3.85-3.98（m，1H） ，4.65-4.76（m，1H），5.53（s，2H），6.57-6.61（m，2H），7.53（d，2H）。

主要參考資料

[1] WO2018086703.  DIHYDROPYRIDAZINONES SUBSTITUTED WITH PHENYLUREAS