喜樹堿(camptothecin，CPT)，是從植物喜樹和青脆枝中分離出來的一種具優(yōu)異抗腫瘤活性的生物堿，其化學結構中的內酯環(huán)(E環(huán))、吡啶酮環(huán)(D環(huán))以及20-羥基是喜樹堿發(fā)揮拓撲異構酶Ⅰ抑制作用從而達到抗腫瘤效果的必需基團，通過在C7、C9和C10對喜樹堿進行適當修飾，往往能增強喜樹堿的抗腫瘤效果，而目前在各類喜樹堿衍生物中，7-乙基-10-羥基喜樹堿，即SN-38，其活性是最高的。

7-乙基-10-羥基喜樹堿的作用特點

7-乙基-10-羥基喜樹堿的活性雖然很高，但是其本身的一些化學以及藥理作用特點限制了其在臨床上的應用：首先，7-乙基-10-羥基喜樹堿的溶解性很差，在水中幾乎不溶(11–38μg/ml)，在藥劑學上可接受的溶劑以及油中的溶解度也不超過0.5％(w/w)，因此成藥性差，迄今為止未開發(fā)出成功的7-乙基-10-羥基喜樹堿制劑；其次，7-乙基-10-羥基喜樹堿的E環(huán)內酯環(huán)結構具有可逆的pH依賴型水解作用，在酸性條件下E環(huán)能保持穩(wěn)定的內酯環(huán)結構，而在堿性條件下E環(huán)會迅速開環(huán)形成羧酸鹽結構，從而導致7-乙基-10-羥基喜樹堿失去抗腫瘤活性，而人生理條件是偏堿的(pH＝7.4)，這一特性也限制了7-乙基-10-羥基喜樹堿在抗腫瘤方面的應用。

7-乙基-10-羥基喜樹堿的相關研究

研究者們對7-乙基-10-羥基喜樹堿進行了大量的改造研究，這類研究大部分著重在提高7-乙基-10-羥基喜樹堿的水溶性以及穩(wěn)定7-乙基-10-羥基喜樹堿的內酯環(huán)結構等，這類研究取得了一定的成果，然而迄今只有伊立替康(irinotecan，CPT-11)作為7-乙基-10-羥基喜樹堿的前藥被批準上市。伊立替康本身基本不具有抗腫瘤活性，其進入人體后依靠主要存在于肝臟的羧酸酯酶水解為SN-38而發(fā)揮抗癌作用，但是伊立替康在體內轉化成7-乙基-10-羥基喜樹堿的比例非常低，有研究表明，經(jīng)過90min靜脈輸注CPT-11，體內檢測到7-乙基-10-羥基喜樹堿的藥時曲線下面積(AUC)只為CPT-11的2–8％，雖然口服給藥后這一值有所提高，但也僅為11–15％，另外，伊立替康有著嚴重的劑量依賴性毒性，如引起嚴重的骨髓抑制、嘔吐、腹瀉等。伊立替康的上述缺點嚴重限制了其在臨床中的實際應用。所以，開發(fā)出一種能在體內有效轉化并具較低副作用的7-乙基-10-羥基喜樹堿前藥，仍具有重大意義。

中國專利CN03818985.2公開了一種采用喜樹堿衍生物與長鏈不飽和脂肪酸的共軛體的制備方法，公開號為CN1675219A，該專利雖然提到用長鏈不飽和脂肪酸修飾7-乙基-10-羥基喜樹堿，但是該方法中要采用一種中間“銜接鏈”將7-乙基-10-羥基喜樹堿與長鏈不飽和脂肪酸進行連接，而這種連接方式由于“銜接鏈”的存在，對于其合成的化合物相對于伊立替康而言是否能更加有效的轉化為7-乙基-10-羥基喜樹堿，該專利中并沒有體現(xiàn)，并且由于中間“銜接鏈”的存在，其合成的化合物一定會在人體代謝過程中產(chǎn)生除長鏈不飽和脂肪酸與7-乙基-10-羥基喜樹堿之外的其它物質，而這些“其它”物質是否對人體有害，專利中也沒有進行說明，并且到目前為止也沒有該合成方法合成的相關化合物用于臨床研究，所以這種合成方法合成的化合物的有效性以及安全性值得商榷。

中國專利申請CN200410017128.5公開了一種羥基喜樹堿及其衍生物的碳酸酯前藥及其制備方法，公開號為CN1673226A，該專利中合成的化合物有提到7-乙基-10-羥基喜樹堿與不飽和長鏈烷基采用碳酸酯的結構進行連接，盡管碳酸酯類化合物能在體內有效降解出原藥，但是根據(jù)化學理論，這種結構化合物在水解時除了生成7-乙基-10-羥基喜樹堿外，還會生成甲醛以及不飽和長鏈脂肪醇，在這些代謝化合物中，甲醛具有較高的毒性，屬于致癌和致畸型物質，而不飽和長鏈脂肪醇的人體安全性肯定不如脂肪酸，更不如天然ω-3脂肪酸那樣明確。

中國專利CN02112268.7公開了一類喜樹堿衍生物及制備方法，公開號為CN1465577A，該專利采用羧酸酯或碳酸酯對喜樹堿類化合物的10-OH以及20-OH同時進行修飾，其主要目的在于提高喜樹堿類化合物水溶性，但是從該專利的發(fā)明內容來看，不能得出相關化合物水溶性較修飾前化合物有提高的結論。

因此，如何更有效提高7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的脂溶性、體內活性產(chǎn)物轉化率，提高腫瘤靶向性，從而提高療效，降低毒副作用，仍然是亟待需要解決的問題。