介紹

2-氯-4-氟-苯甲醛是用于合成含氟類藥物所采用的重要中間體，可作為治療肌酸轉運體缺乏癥、乙型肝炎病毒引起的疾病等藥物的重要合成原料；或用于作為一種T細胞活化劑的合成原料，此外，它還可以作為一種農(nóng)業(yè)園藝的殺菌劑的合成原料。因此它的制備具有非常重要的實用價值和工業(yè)應用前景。

圖一 2-氯-4-氟-苯甲醛

合成

對于2-氯-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下幾種：①2-氯-4-氟苯甲醇的氧化。而另外一種方法，主要采用以下方法合成：以2-氯-4-氟苯甲酸為起始原料，通過甲酯化形成2-氯4-氟苯甲酸乙酯，然后被二異丁基鋁氫(DIBAL)選擇性地還原成2-氯-4-氟苯甲醛，具體反應路線如下：

圖二 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成1

該方法2-氯-4-氟苯甲酸原材料的單價較高，而在還原甲酯時由于用到了二異丁基鋁氫，使得該反應條件較為苛刻，對設備要求很高；另外鋁鹽遇水后容易形成膠體乳化，后處理步驟也相當復雜，不利于降低生產(chǎn)成本；此外，還需控制該反應在0℃以保留醛的狀態(tài)，該方法只能是小量的反應，如果放在到工業(yè)化生產(chǎn)容易發(fā)生過度還原生成2-氯-4-氟苯甲醇。可以看出該方法的工業(yè)化的局限性較大。

2-氯-4-氟甲苯與溴素反應生成二溴代的2-氯-4-氟甲苯，然后對兩個溴原子進行水解從而得到目標產(chǎn)物2-氯-4-氟苯甲醛，具體反應路線如下：

圖三 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成2

該方法要用到溴素，然而溴素是一種腐蝕性極強的劇毒易揮發(fā)物質(zhì)，對環(huán)境的污染極大，且使用危險性高，工業(yè)化潛力很小。

以2-氯-4-氟苯甲醇為原料，先進行衍生然后在100℃的高溫條件下與DMSO反應得到目標產(chǎn)物2-氯-4-氟苯甲醛，具體反應路線如下：

圖四 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成3

吳澤穎等人[1]提出以4-氟苯甲醛為原料，4-氟苯甲醛與氯胺類氯化試劑在酸的作用下發(fā)生苯環(huán)親電反應。氯胺類氯化試劑在酸的作用下產(chǎn)生氯正離子，氯正離子有很強的親電性，能跟4-氟苯甲醛發(fā)生在苯環(huán)上的親電取代反應；苯環(huán)親電取代過程大致如下：

圖五 苯環(huán)親電取代過程

具體步驟為：

在一個500毫升雙頸瓶中加入250毫升三氟乙酸/濃硫酸的混合液(三氟乙酸/濃硫酸的體積比為3/1)，攪拌下，置于冰水浴中，保持溫度在0℃～5℃下滴加24.8克(100毫摩爾)4-氟苯甲醛；滴加完成后，升溫至70℃，從投料口加入批次3.34克(25毫摩爾)N-氯代丁二酰亞胺固體，加完后將瓶口密封，保持在70℃下攪拌反應4小時；打開投料口，加入第二批次3.34克(25毫摩爾)N-氯代丁二酰亞胺固體，封口后仍然保持70℃下攪拌反應4小時；打開投料口，加入第三批次3.34克(25毫摩爾)N-氯代丁二酰亞胺固體，繼續(xù)保持70℃下攪拌反應15小時，至反應完全；

然后降至室溫，將反應液倒入2升的冰水中淬滅反應，分相后得到水相和有機相；用石油醚萃取水相(100mL×3)，合并分相及萃取得到的有機相；然后用25mL飽和NaHCO3溶液洗滌一次有機相，再用25mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次有機相，分液后用無水Na2SO4干燥有機相，最后經(jīng)減壓濃縮除去石油醚溶劑，得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)油泵減壓蒸餾后得到29.2克目標產(chǎn)物純品2-氯-4-氟苯甲醛，目標產(chǎn)物純品為無色液體狀，產(chǎn)物收率為92wt％。

圖六 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成4

該方法所涉及的原材料為商品化試劑，廉價易得，所用到的氯胺類氯化試劑是一種價格低廉、環(huán)境友好的試劑。反應僅需一步，并且目標產(chǎn)物純化方法十分簡便，不會帶來額外的生產(chǎn)成本，能夠大大降低2-氯-4-氟苯甲醛的單位質(zhì)量價格，有利于以2-氯-4-氟苯甲醛的原料藥的生產(chǎn)，也有利于2-氯-4-氟苯甲醛的原料的殺菌劑或中間體的新工藝的研發(fā)，具有很好的工業(yè)化潛力以及應用價值。

參考文獻

[1]吳澤穎,壯亞峰,曹桂萍等. 2-氯-4-氟-苯甲醛的制備方法[P]. 江蘇?。篊N112079703A,2020-12-15.