背景技術(shù)

魯索利替尼磷酸鹽（Ruxolitinib phosphate），中文化學(xué)名稱為(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽，是蛋白酪氨酸激酶JAK1/JAK2的靶點抑制劑，可選擇性抑制JAK2細(xì)胞增殖，降低磷酸化JAK2和STAT5的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制JAK-STAT通路活化， 從而靶向性壓低該通道異常增強的信號，具有良好的臨床療效。魯索利替尼磷酸鹽，由美國Incyte公司和瑞士Novartis公司聯(lián)合開發(fā)研制， 于2011年11月16日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，于2017年3月10日獲中國NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為捷恪衛(wèi)。魯索利替尼磷酸鹽用于中危或高危的原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化成年患者的治療，也是目前中國唯一獲批用于治療骨髓纖維化的藥物。魯索利替尼磷酸鹽自2011年上市以來每年銷量遞增，2021年全球銷量達37.34億美元，較2020年增長13.98%，預(yù)計在未來10年內(nèi)依舊具有廣闊的市場前景。

魯索利替尼磷酸鹽由(R)-3-環(huán)戊基丙腈、7H?吡咯并［2,3-d］嘧啶、1H?吡唑三個模塊構(gòu)成。(R)-3-環(huán)戊基丙腈含有磷酸蘆可替尼的唯一手性構(gòu)型， 是合成中的關(guān)鍵步驟，手性的合成關(guān)系到產(chǎn)物的純度與收率；7H?吡咯并［2,3-d］嘧啶是磷酸蘆可替尼、托法替尼等藥品的中間體，它是市售易購產(chǎn) 品，磷酸蘆可替尼合成過程中一般以其作為起始原料；1H?吡唑為7H?吡咯并［2,3-d］嘧啶與(R)-3-環(huán)戊基丙腈的鏈接（linker）,可選擇先偶聯(lián)7H?吡咯并［2,3-d］嘧啶模塊，也可選擇先鏈接(R)-3-環(huán)戊基丙腈模塊。

合成方法

以(E)-3-環(huán)戊基丙烯醛與４-溴-1H?吡唑為起始原料，經(jīng)手性硅烷(R)-2-｛雙［3,5?雙(三氟甲基)苯基］(三乙基硅氧基)甲基｝吡咯烷催化得到(3R)-3-(３-溴環(huán)戊基-２,４-二烯基)-３-環(huán)戊基丙醛，收率為85%，光學(xué)純度大于85%，(3R)-3-(３-溴環(huán)戊基-２,４-二烯基)-３-環(huán)戊基丙醛經(jīng)氨解、氧化得到(3R)-3-(３-溴環(huán)戊-２,４-二烯基)-３-環(huán)戊基丙腈，再與聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)得到硼酸酯類化合物，然后與４-氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到(R)?魯索利替尼，(R)?魯索利替尼與磷酸成鹽得到目標(biāo)化合物魯索利替尼磷酸鹽，總收率為29.5％。該路線用到的手性硅烷催化劑制備成本高，但是路線短、收率高，為目標(biāo)化合物的合成提供了新的合成思路。

參考文獻

[1]姚凱,楊朝福,楊曉宇等.磷酸蘆可替尼合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志,2023,33(01):74-78.