簡介

兒童脊髓性肌萎縮癥是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉病之一，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病率近1/100000，攜帶者頻率為1/40-1/60。其特征是脊髓前角的α運動神經(jīng)元退化變性，表現(xiàn)為進(jìn)行性、對稱性肢體近端和軀干肌肉無力、癱瘓和萎縮。該病基因已定位于染色體5q13.1的運動神經(jīng)元生存基因。有相應(yīng)臨床表現(xiàn)且有SMN1純合或復(fù) 合雜合突變患者可診斷為SMA，SMN2SMA的調(diào)節(jié)基因。SMA是遺傳病基因治療中比較成功的病種。在所有治療SMA的藥物中，利司撲蘭是首個靶向SMN2前體mRNA的口服小分子疾病修正治療藥 物，利司撲蘭是首個在中國已經(jīng)獲批治療SMA的口 服疾病修正治療藥物，可用于治療２月齡及以上SMA患者，目前國內(nèi)許多省級醫(yī)院已經(jīng)陸續(xù)開展該療法，未見有明顯不良反應(yīng)的報道[1]。

圖1 利司撲蘭的成品

用途

利司撲蘭是第一個也是唯一一個用于兩個月以上的患者的脊髓性肌萎縮癥(SMA)治療的口服藥物，該藥物由羅氏集團(tuán)成員Genentech與SMA Foundation和PTC Therapeutics合作開發(fā)，Evrysdi(risdiplam)可以口服，最大劑量為5mg，每天一次[1]。

作用機(jī)制

歐洲藥品管理局(EMA)分別于2018年12月和2019年2月向利司撲蘭授予PRIME(優(yōu)先醫(yī)學(xué))和孤兒藥稱號。利司撲蘭是運動神經(jīng)元2(SMN2)的剪接修飾劑，旨在治療由導(dǎo)致SMN蛋白缺陷的染色體5q突變引起的脊髓性肌萎縮癥的患者。在體外測定和SMA轉(zhuǎn)基因動物模型研究中，該藥物使SMN2信使核糖核酸(mRNA)轉(zhuǎn)錄本中外顯子含量顯著增加，并且大腦中全長SMN蛋白產(chǎn)生。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，利司撲蘭可以誘導(dǎo)其他基因(包括FOXM1和MADD)的交替剪接，據(jù)信FOXM1和MADD分別在控制細(xì)胞周期和凋亡方面具有活性，被認(rèn)為是導(dǎo)致動物不良反應(yīng)的潛在因素。目前尚不清楚在兩個月以下利司撲蘭在兒童體內(nèi)中的安全性和有效性[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]劉維亮,李芳,王凌等. 利司撲蘭治療兒童脊髓性肌萎縮癥的臨床分析 [J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2023, 54 (08): 1161-1164. DOI:10.13753/j.issn.1007-6611.2023.08.020

[2]陳霞,劉麗華,王濤. 從利司撲蘭淺談我國罕見病藥物的審評審批 [J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2022, 38 (08): 883-888. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.08.028