L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(CAS：393570-23-0)屬于氨基酸的衍生物，是目前國(guó)內(nèi)外比較熱門的氨基酸二肽產(chǎn)品，簡(jiǎn)稱丙谷二肽，主要用于人體保健行業(yè)，是人體含量最豐富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解度很高，是同樣條件下游離谷氨酰胺的200倍，而且性質(zhì)穩(wěn)定，在不同的pH值條件下加熱滅菌也不會(huì)產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨產(chǎn)生。

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺進(jìn)入機(jī)體以后，被許多器官組織中的二肽酶快速有效地分解為丙氨酸和谷氨酰胺，滿足機(jī)體的需求，無任何毒副反應(yīng)。L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的半衰期極短，約為3.8分鐘，并且進(jìn)入機(jī)體后僅有微量的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺從尿中排出，這表明L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可被機(jī)體有效地利用，避免了因L-丙氨酰-L-谷氨酰胺積蓄可能引起的損傷。因次L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在臨床上受到了廣泛的應(yīng)用。

傳統(tǒng)合成方法

目前，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法主要有如下三種：

1、利用Z-Ala與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)在N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下，于20～25℃反應(yīng)5小時(shí)后過濾除去二環(huán)己基脲，然后與未保護(hù)的谷氨酰胺在堿性水溶液中反應(yīng)，將所得產(chǎn)物還原氫化并脫去保護(hù)基團(tuán)，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文獻(xiàn)Katoh，T.Kurauchi，M.Eur.Pat311057，12Apr，1989)。該工藝試劑昂貴，DCC反應(yīng)后的雜質(zhì)難以除去，產(chǎn)物很難提純，而且生產(chǎn)過程復(fù)雜。

2、利用光氣(COCl2)與Ala反應(yīng)生成混酐，然后與谷氨酰胺在水中反應(yīng)，最后酸化脫去保護(hù)即可得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(文獻(xiàn)Frerst，P.Pfaendetr，P.Ger.Offen.DE3206784，01Sep，1983)。此方法簡(jiǎn)單，但是光氣為劇毒氣體，而且該反應(yīng)難以反應(yīng)完全，對(duì)人體危害極大。

3、利用N端保護(hù)的氨基酸與三苯基磷，六氯乙烷反應(yīng)形成活潑酯，所得活潑酯再與谷氨酰胺反應(yīng)，然后再用無機(jī)酸酸化，脫去N端保護(hù)基團(tuán)，即可得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物(文獻(xiàn)：趙玉芬，唐果，周寧；廈門大學(xué)；申請(qǐng)?zhí)?2123369.1)。該方法所用的原料N端保護(hù)的氨基酸價(jià)格較高，導(dǎo)致整個(gè)工藝成本較高，而且毒性較大，對(duì)人體危害很大。

合成方法的改進(jìn)

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物合成工藝復(fù)雜、對(duì)人體危害較大以及生產(chǎn)成本高的缺點(diǎn)，提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、產(chǎn)率高、危害小的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法。

本發(fā)明提供了一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，步驟包括：

(1)在-18℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)的環(huán)境下，將氯甲酸異丁基酯加入到N-甲?；鵏-丙氨酸的四氫呋喃溶液中，然后向溶液中滴加N-甲基嗎啉滴，控制滴加速度使得溶液溫度不超過-15℃，形成沉淀物，持續(xù)攪拌20分鐘后，加入L-谷氨酰胺的四氫呋喃溶液，加入L-谷氨酰胺時(shí)保持反應(yīng)溫度不超過-15℃，然后在-18℃攪拌1小時(shí)，再使反應(yīng)混合物升溫到0℃，在此溫度下加入水，然后真空蒸餾除去四氫呋喃，然后用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH值，分層后，各層分別用有機(jī)溶劑萃取兩次，合并有機(jī)相，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，最后用蒸餾水洗滌一次，然后真空蒸餾，得到N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

(2)將N-甲?；?L-丙氨酰-L-谷氨酰胺懸浮于1M鹽酸中并加熱到40℃，在此溫度攪拌直到所有N-甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶解，冷卻到室溫，然后用有機(jī)溶劑萃取，分層后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值，用有機(jī)溶劑萃取兩次，收集有機(jī)相，真空蒸除有機(jī)溶劑，將殘留物懸浮于乙醇中并加熱到60℃，冷卻至室溫結(jié)晶并過濾，用乙醇洗滌結(jié)晶，干燥，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。

上述步驟中，有機(jī)溶劑為醋酸異丙酯；步驟(1)中用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH值為1.5，鹽酸的濃度為1～5摩爾/升；步驟(2)中用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水相的PH值為10，氫氧化鈉溶液的濃度為20～60％；本發(fā)明提供的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成方法，還包括精制步驟為：將L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用乙醇-水(體積比5∶1)溶解，重結(jié)晶，得到高純度的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物。

制備的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺純度達(dá)到99.8％，熔點(diǎn)216℃，比旋光：[α]20＝-3.45(C＝10，1摩爾/升HCl)。

與現(xiàn)有技術(shù)中L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制備方法比較，本發(fā)明提供的合成方法主要有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)合成工藝簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)步驟少，中間產(chǎn)物純度高，不需要處理，可直接用于下一步反應(yīng)，反應(yīng)副產(chǎn)物少，最終產(chǎn)物易于純化分離，因此節(jié)約了成本，縮短了時(shí)間，提高了產(chǎn)率；

(2)原輔料易得且價(jià)格低廉，有利于環(huán)保，有機(jī)溶劑均可回收再利用；

(3)最終產(chǎn)物純度高；

(4)本方法選用了比較便宜的保護(hù)基團(tuán)甲?；?，且在此條件下氨基酸沒有消旋取得了很好的效果。