背景技術(shù)
2-乙酰基吡啶具有爆米花香味和煙草香味，被大量用于飲料、糖果、肉制品、烘焙食品以及卷煙行業(yè)的香精添加劑，市場(chǎng)需求量大。此外，2-乙?；拎み€是有機(jī)合成和藥物合成領(lǐng)域中的重要中間體，應(yīng)用廣泛。
關(guān)于2-乙?；拎さ闹苽浞椒ㄖ饕校?/p>
氧化法：該方法以2-乙基吡啶或（1-羥基）乙基吡啶為原料，使用亞硝酸叔丁酯（Kang Y. B., et al., CN107011133; Hu Y. K. et al., Catalysis Communications.2016, 83, 82-87）或叔丁基過(guò)氧化氫（Tan, J. J, et al., RSC Advances, 2017, 7,15176-15180）。上述方法原材料難得，且此類氧化劑的大量使用在工業(yè)上存在著嚴(yán)重的安全隱患。
格氏法：該類方法以2-氰基吡啶或吡啶-2-甲酸為原料，經(jīng)金屬有機(jī)試劑如CH3MgBr，CH3Li等先進(jìn)行親核反應(yīng)，然后水解得到2-乙?；拎ぃ˙huniya D., et al.,European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 102, 582-593; Genna D. T., etal., Organic Letters, 2011, 13, 5358-5361）。該類方法反應(yīng)條件苛刻，要求絕對(duì)無(wú)水且隔絕空氣，所使用的醚類溶劑如四氫呋喃、乙醚安全性差或難以套用。上述問(wèn)題使得該方法工業(yè)化生產(chǎn)成本居高不下，無(wú)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
克萊森縮合法：該方法一般以商品化的2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)酯化后得到2-吡啶甲酸酯，后者與乙酸酯縮合得到中間體2-吡啶甲酰乙酸酯，該中間體經(jīng)水解得到2-乙?；拎ぃ╖hou X. B., et al. US20070203154.）。該方法原材料廉價(jià)易得，但本申請(qǐng)人對(duì)該類方法的多次重復(fù)，得到的收率遠(yuǎn)較文獻(xiàn)報(bào)道的低。該文獻(xiàn)報(bào)道2-乙酰基吡啶的收率為25.2%，實(shí)際上本申請(qǐng)人按照文獻(xiàn)方法重復(fù)試驗(yàn)產(chǎn)物收率僅為5%。本申請(qǐng)人進(jìn)一步的研究表明2-吡啶甲酰乙酸酯類結(jié)構(gòu)的化合物酸性水解時(shí)約80%轉(zhuǎn)化成2-吡啶甲酸，只有約20%的2-吡啶甲酰乙酸酯類結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物2-乙?；拎ぎa(chǎn)生（如下所示）；且該類結(jié)構(gòu)堿性條件下水解這一趨勢(shì)更為明顯：
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2-乙?；拎さ闹苽浞椒ǎ虾?jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，收率高，污染小。
本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：
一種2-乙?；拎さ闹苽浞椒?，包括如下步驟：
1）以2-吡啶甲酸為原料，加入第一惰性溶劑與催化劑，攪拌升溫至55-65℃，滴加氯化劑，升溫至回流反應(yīng)2-3小時(shí)，待酰氯化反應(yīng)完成，減壓蒸餾出過(guò)量的氯化劑及惰性溶劑，得2-吡啶甲酰氯，直接用于下步反應(yīng)；
2）將無(wú)機(jī)鹽催化劑、第二惰性溶劑、堿性物質(zhì)與丙二酸二烴基酯加入反應(yīng)瓶中充分?jǐn)嚢瑁渭由喜?-吡啶甲酰氯，升溫至55-65℃反應(yīng)1-2小時(shí)，待縮合反應(yīng)完成，鹽酸中和至pH=5-6，分離出有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗，干燥，減壓濃縮得2-吡啶甲?；岫宥□?；
3）將2-吡啶甲?；岫宥□ゼ尤胨⒂袡C(jī)酸及無(wú)機(jī)酸組成的混合溶液中回流反應(yīng)2-3小時(shí)，待反應(yīng)完成，用堿液調(diào)節(jié)至中性，然后用有機(jī)溶劑提取，減壓濃縮得2-乙酰基吡啶。
步驟1）中，第一惰性溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、鹵代苯中的一種或幾種，第一惰性溶劑用量是2-吡啶甲酸重量的5-10倍。
步驟1）中加入過(guò)量的氯化劑，有利于2-吡啶甲酸的充分轉(zhuǎn)化；加入惰性溶劑有利于反應(yīng)物間的充分接觸，加快反應(yīng)速率，縮短反應(yīng)時(shí)間；同時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后有利于蒸出過(guò)量的氯化劑，可回收套用。加入少量催化劑可以明顯加快反應(yīng)速率，節(jié)約成本。
氯化劑優(yōu)選為氯化亞砜，氯化亞砜遇水分解為二氧化硫和氯化氫，此外，吡啶甲酰氯遇水、氨或乙醇也逐漸分解，生成2-吡啶甲酸、吡啶甲酰胺或吡啶甲酸乙酯和氯化氫，因此反應(yīng)體系應(yīng)盡可能保持干燥。為防止制得的吡啶甲酰氯因長(zhǎng)時(shí)間放置發(fā)生分解，可協(xié)調(diào)進(jìn)行步驟1）和2），在步驟1）減壓蒸餾后，立即將吡啶甲酰氯滴入步驟2）的混合液中。
步驟2）中加入無(wú)機(jī)鹽催化劑有利于促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。熱力學(xué)上這些無(wú)機(jī)鹽加入可能降低了丙二酸二烴酯類形成碳負(fù)離子的活化能從而引發(fā)反應(yīng)，沒有上述的無(wú)機(jī)鹽的加入一般沒有反應(yīng)的發(fā)生。加入堿性物質(zhì)有利于丙二酸二叔丁酯中活潑氫的離去；同時(shí)，可以吸收反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的氯化氫，使縮合反應(yīng)進(jìn)行完全。
步驟3）中加入有機(jī)酸有利于反應(yīng)物之間充分混溶，加快反應(yīng)速率。加入無(wú)機(jī)酸調(diào)控水解pH環(huán)境，催化水解反應(yīng)的順利進(jìn)行。需控制無(wú)機(jī)酸的量，若加入量多會(huì)使收率降低。步驟3）中調(diào)控pH值至中性的堿液選自NaOH溶液、KOH溶液。
步驟1）中，所述催化劑選自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N, N-二甲基苯胺中的一種或幾種，催化劑用量是2-吡啶甲酸重量的1-6%。
步驟1）中，所述氯化劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三光氣中的一種或幾種，2-吡啶甲酸與氯化劑的摩爾比為1：1~1.5。
步驟2）中，所述無(wú)機(jī)鹽催化劑選自氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣中的一種或幾種，無(wú)機(jī)鹽催化劑用量為2-吡啶甲酰氯重量的20-50%。
步驟2）中，所述第二惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基異丙基酮中的一種或幾種；第二惰性溶劑用量為2-吡啶甲酰氯重量的4-10倍。
步驟2）中，所述堿性物質(zhì)選自三乙胺、二異丙基乙基胺、N, N-二甲基苯胺、N, N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一種或幾種；堿性物質(zhì)用量為2-吡啶甲酰氯摩爾量的1-2倍。
所述丙二酸二烴基酯選自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一種或幾種； 2-吡啶甲酰氯與丙二酸二烴基酯的摩爾比為1：1~1.2。
步驟3）中，所述有機(jī)酸選自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一種或幾種；所述無(wú)機(jī)酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、高氯酸中的一種或幾種。
步驟3）中，水、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸的體積比為2~2.5：1：0.02~0.05。
本發(fā)明的有益效果是：避免使用昂貴的原料及危險(xiǎn)的氧化劑、反應(yīng)條件溫和、三廢少、收率高（收率50-90%）、成本低。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說(shuō)明。
本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場(chǎng)購(gòu)得或是本領(lǐng)域常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無(wú)特別說(shuō)明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
將1.23 kg（10 mol）對(duì)2-吡啶甲酸、57.8 mLN,N-二甲基甲酰胺、10 L甲苯加入裝有干燥管和尾氣吸收裝置的反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至60℃，滴加1.78 kg（15.0 mol）氯化亞砜，滴畢，升溫至回流反應(yīng)約2-3h，尾氣吸收裝置無(wú)明顯氣泡放出，冷卻至室溫，減壓蒸餾出過(guò)量的氯化亞砜和甲苯，得淡黃色油狀物（2-吡啶甲酰氯，式Ⅱ），直接用于下步反應(yīng)；
將2.16 kg（10 mol）丙二酸二叔丁酯、500g無(wú)水氯化鈣、10.0 L乙酸乙酯、2.0 L三乙胺加入反應(yīng)瓶中，充分?jǐn)嚢韬?，滴入上步淡黃色油狀物，升溫至60℃反應(yīng)約1-2h，薄層色譜（TLC）檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，冷卻，鹽酸調(diào)至pH=5-6，分出有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色油狀物（2-吡啶甲?；岫宥□?，式Ⅲ）；
將上步黃色油狀物、10.0 L水、4.0 L乙酸、200 ml硫酸加入反應(yīng)瓶，升溫至回流約2-3 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，氫氧化鈉溶液調(diào)至中性，乙酸乙酯提取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀液體（2-乙酰基吡啶，式Ⅳ）10.1kg，收率83.4%。