介紹
11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇，也被稱為1-Azido-3,6,9-trioxaundecane-11-ol，是一種醫(yī)藥中間體，化學式為C8H17N3O4。外觀是一種無色至淡黃色的油狀物質(zhì)。
圖一 11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇
合成
由對甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羥基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯合成11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇的路線有多種，具體如下：
路線一：在圓底燒瓶中，將對甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羥基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯（13.27mmol）和惡嗪鈉（26.54mmol）溶解在丙酮（5mL）和水（5ml）的混合溶液中。將混合溶液加熱至60°C并攪拌12小時。然后加入飽和碳酸鈉溶液（5 mL）以淬滅反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗殘余物通過閃蒸柱色譜法（石油醚/乙酸乙酯=30:1）純化，得到11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇[1]。
路線二：將疊氮化鈉（13g，203mmol）加入到對甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羥基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯在200mL DMF中的溶液中。將反應(yīng)物在60°C下加熱16小時。然后將反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾以除去所得沉淀。然后在減壓下除去DMF，并重新溶解在350mL乙酸乙酯中。用水（2*100mL）和鹽水（100mL）洗滌該溶液。將有機相用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀產(chǎn)物11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇（13g）；反應(yīng)收率96%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ3.35（t，2H，J=7.0 H）；3.57（t，2H，J=7.0 Hz）；3.60-3.74（m，14H）13C核磁共振譜（150 MHz，CDCl3）δ50.7；61.8; 70.1, 70.4, 70.6, 70.7, 70.8; 72.5[2]。
向四乙二醇單對甲苯磺酸酯2（20.5 g，58.9 mmol）的DMF（210 mL）溶液中加入疊氮化鈉（4.7 g，72.4 mmol）。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。TLC顯示起始材料已完全消耗。將溶液冷卻至室溫后，加入水以溶解少量固體疊氮化鈉。然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機混合物依次用水、鹽水洗滌，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，使用己烷/EtOAc（1/1）作為洗脫劑，得到淡黃色油狀化合物11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇（11.8g，53.9mmol，91%收率）[3]。
圖二 11-疊氮基-3,6,9-三氧雜十一醇的合成
參考文獻
[1]Zhang F ,Wu Z ,Chen P , et al.Discovery of a new class of PROTAC BRD4 degraders based on a dihydroquinazolinone derivative and lenalidomide/pomalidomide[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2020,28(1):115228.
[2]KIELTYKA ,Roxanne,KWAKERNAAK , et al.TRIPODAL SQUARAMIDE-BASED MONOMERS[P].NL2019050106,2019-08-22.
[3]Yue X ,Feng Y ,Yu B Y .Synthesis and characterization of fluorinated conjugates of albumin[J].Journal of Fluorine Chemistry,2013,152173-181.