2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯是一種呋喃糖類化合物，常溫常壓下為白色至淺灰色固體粉末，可溶于氯仿和乙酸乙酯。2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，常用作醫(yī)藥分子中間體，在新藥研發(fā)領(lǐng)域中有一定的應(yīng)用例如有研究報道它可用于鹽酸吉西他濱原料藥的開發(fā)研究領(lǐng)域中。

制備方法

圖1 2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯的制備方法

在裝有攪拌器、冷凝器、添加漏斗和溫度計插座的四頸圓底燒瓶中加入內(nèi)酯和二氯甲烷，在攪拌下將溶液冷卻至0℃，然后往其中緩慢地加入三乙胺。將溶液在0℃下攪拌30min，在溫度為0℃的條件下，逐漸加入甲烷磺酰氯溶液。隨后將反應(yīng)物質(zhì)加熱至20℃至25℃，進(jìn)一步攪拌12-14小時。采用薄層色譜對反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。反應(yīng)結(jié)束后用5%碳酸氫鈉水溶液，飽和氯化鈉溶液325ml洗滌反應(yīng)混合物，分離后濃縮，得到2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯。[1]

醫(yī)藥研發(fā)

鹽酸吉西他濱,化學(xué)名(+)-2'-脫氧-2',2'-二氟胞嘧啶鹽酸鹽,是一種重要的新型抗腫瘤藥,首先由美國Eli Lilly公司開發(fā)研制。臨床的適應(yīng)癥:非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。有研究人員報道了2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯(α-核糖甲磺酸酯)作為起始物料,與雙(三甲基硅烷基)胞嘧啶進(jìn)行立體選擇性糖基化反應(yīng),再脫保護(hù)、成鹽和精制得到產(chǎn)品。反應(yīng)過程選擇雙(三甲基硅烷基)胞嘧啶與α-核糖甲磺酸酯當(dāng)量比大于10、反應(yīng)溫度115℃-120℃、反應(yīng)時間5-7 h,優(yōu)選出六甲基二硅氮烷作為溶劑,減少了溶劑種類,這種工藝制備的β-二氟胞苷物的純度達(dá)99.0%以上。以甲醇為脫保護(hù)過程溶劑,控制pH值10-11,65℃回流溫度下反應(yīng)5-7 h得到吉西他濱;在乙醇中鹽酸調(diào)節(jié)pH值0-1析出鹽酸吉西他濱粗品。粗品用水在60℃下高濃度溶解,活性炭脫色過濾后,減壓濃縮析晶得到鹽酸吉西他濱產(chǎn)品,反應(yīng)總收率達(dá)到56.8%(以2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯計),產(chǎn)品含量達(dá)99.0%以上。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Polturi, Ramesh Babu; et al, United States Patent, Patent Number:WO2005095430.

[2] 周健.鹽酸吉西他濱原料藥開發(fā)研究[D].碩士學(xué)位論文,南京理工大學(xué),2011.