背景技術(shù)

貝達(dá)喹啉是由美國強生制藥有限公司研發(fā)，于2012年12月28日被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于治療耐藥性結(jié)核病的藥物。貝達(dá)喹啉通過抑制分枝桿菌的ATP合成酶的質(zhì)子轉(zhuǎn)移鏈，阻止結(jié)核分枝桿菌利用ATP產(chǎn)生能量，從而發(fā)揮抗結(jié)核作用，這是一種全新的對抗結(jié)核分枝桿菌的作用途徑。3?芐基?6?溴?2?甲氧基喹啉是合成貝達(dá)喹啉的重要中間體，原研US2005148581報道了以苯丙酰氯為原料，與對溴苯胺反應(yīng)得到N?(4?溴苯基)苯丙酰胺，再與三氯氧磷和N,N?二甲基甲酰胺作用下發(fā)生維爾斯邁爾－哈克反應(yīng)得到3?芐基?6?溴?2?氯喹啉，最后與甲醇鈉反應(yīng)得到3?芐基?6?溴?2?甲氧基喹啉。該方法雖然步驟較短，但是維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)放熱劇烈，不利于大生產(chǎn)操作。同時一步反應(yīng)涉及上醛基、環(huán)合和氯代三個反應(yīng)步驟，反應(yīng)可能性較多，導(dǎo)致反應(yīng)體系純度不高，收率較低。

合成步驟^[1]

1、化合物(I)的合成

在10℃下將三氯氧磷(169g ,1.1mol)滴加至N,N?二甲基甲酰胺(80g,1.1mol)的乙腈(1000ml)溶液中，加完10～20℃攪拌反應(yīng)0.5h，在10～20℃下加入對溴苯胺(172g，1mol)，加完升溫至80℃反應(yīng)4～6h，HPLC中控反應(yīng)，反應(yīng)完，降溫至0～5℃，緩慢加入氫氧化鈉水溶液，控制內(nèi)溫低于20攝氏度，加完攪拌0.5h，布氏漏斗抽濾出固體，水淋洗兩次后，烘干，得到灰白色固體17.4g，純度97.3％，收率86.2％。

2、化合物(Ⅱ)的合成

在25℃下依次將三乙胺(105g,1.1mol)和化合物I(200g,1.0mol)加至二氯甲烷(1000ml)中，冰浴降溫至0～5℃，緩慢滴加苯丙酰氯(168g ,1.0mol)，加完升溫至20～25℃反應(yīng)6?12h，待HPLC檢測化合物I含量小于0.5％時停止反應(yīng)，濾出固體，烘干得到類白色固體313.3g，純度99.1％，收率94.3％。

3、化合物(Ⅲ)的合成

在10～20℃下將化合物II(33.2g,0.1mol)分批加至三氯氧磷(150ml)中，加完升溫至90～100℃反應(yīng)4～6h，HPLC中控反應(yīng)，反應(yīng)完，降溫至40～50℃，減壓回收部分三氯氧磷，剩余物加冰水淬滅，攪拌0.5h，濾出固體，水淋洗兩次后，20～25℃下用2W/W甲醇打漿純化，烘干，得到灰白色固體26.9g，純度99.3％，收率81.2％。

4、化合物(Ⅳ)3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成

25℃下向甲苯(150g)中加入化合物Ⅲ(50g,0.15mol)，攪拌下加入甲醇鈉甲醇溶液(54.2g,0.3mol)。加完升溫至80～100℃反應(yīng)4～10h，體系呈白色渾濁液。HPLC檢測化合物Ⅲ含量小于0.1％即可停止反應(yīng)。降溫至室溫，向反應(yīng)體系中加入3W/W水?dāng)嚢?h。分液，水相用2W/W甲苯萃取一次，合并甲苯，減壓回收甲苯，得到白色固體，濕品用1～2倍重量甲醇回流打漿純化，60℃鼓風(fēng)烘干，得到3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉為白色固體46.4g，純度99.5％，收率94.3％。

參考文獻(xiàn)

[1]南京杰運醫(yī)藥科技有限公司. 一種3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法:CN202210490894.1[P]. 2022-08-02.