研究背景
富馬酸貝達(dá)喹啉(Bedaquiline Fumarate)，化學(xué)名(1R，2S)?1?(6?溴?2?甲氧基?3?喹啉基)?4?(二甲基氨基)?2?(1?萘基)?1?苯基?2?丁醇化合物和富馬酸(1:1)，于2012年在美國批準(zhǔn)上市，2016年在中國批準(zhǔn)上市，是一種二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，作為聯(lián)合治療的一部分，適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結(jié)核(MDR?TB)。3?芐基?6?溴?2?甲氧基喹啉為合成富馬酸貝達(dá)喹啉的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)式為C17H14BrNO，常溫常壓下一般表現(xiàn)為近白色固體粉末[1-2]。
合成方法
藥物合成技術(shù)領(lǐng)域報(bào)道了一種3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法，包括以下步驟：①對溴苯胺與三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)生成化合物Ⅰ；②化合物Ⅰ與苯丙酰氯反應(yīng)生成生成N-(4-溴-2-甲酰苯基)-3-苯丙酰胺；③化合物Ⅱ與三氯氧磷反應(yīng)生成化合物Ⅲ；④化合物Ⅲ與甲醇鈉反應(yīng)生成化合物Ⅳ3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉。該發(fā)明中反應(yīng)過程更清晰，收率較原工藝明顯提高，反應(yīng)過程中涉及的維爾斯邁爾-哈克過程，只需上一個(gè)醛基，同時(shí)增加溶劑參與反應(yīng)過程，避免三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺前期反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)固化現(xiàn)象，導(dǎo)致反應(yīng)不充分，放熱劇烈等不利于大生產(chǎn)操作的問題[3]。
檢測方法
3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成反應(yīng)中使用了對溴苯胺，有可能會引入雜質(zhì)硝基苯、間溴硝基、2,6?二溴苯胺、2,4,5?三溴苯胺、2,4,6?三溴苯胺，所述雜質(zhì)屬于苯胺類或硝基苯類化合物，具有遺傳毒性雜質(zhì)警示結(jié)構(gòu)，是潛在致突變雜質(zhì)，必須嚴(yán)格監(jiān)控。因此，有必要在起始物料中控制潛在致突變雜質(zhì)的含量。基于此考慮，吳婷華等人研究報(bào)道了一種檢測3?芐基?6?溴?2?甲氧基喹啉中雜質(zhì)的HPLC方法。具體地，采用苯基己基鍵合硅膠填料色譜柱，采用流動(dòng)相A和流動(dòng)相B進(jìn)行梯度洗脫，用紫外檢測器進(jìn)行檢測，所述流動(dòng)相A為磷酸水溶液，所述流動(dòng)相B為乙腈。該發(fā)明提供的方法靈敏度高，分離度好，操作簡單，成本低[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]張煥,丁嬌,曾祥聰,等.貝達(dá)喹啉中間體3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成工藝優(yōu)化[J].化學(xué)研究與應(yīng)用, 2019, 31(1):5.DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2019.01.019.
[2]吳婷華,雷曉雪,李薇,等.一種檢測3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉中雜質(zhì)的HPLC方法:202111135490[P].
[3]宋興昌,陳毅,華陽,等.一種3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成方法:CN202210490894.1[P].