簡介

4-(二氟甲氧基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲醛是一種重要的有機(jī)合成中間體，通常為無色至淡黃色液體，具有較高的密度和沸點，不溶于水，但能與乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑混溶，具有一定的疏水性。它主要用于合成羅氟司特，這是一種磷酸二酯酶4抑制劑，廣泛用于治療慢性阻塞性肺病。

4-(二氟甲氧基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲醛的性狀

合成

方法一：在干凈干燥的圓底燒瓶中，將3-羥基-4-（二氟甲氧基）苯甲醛（25 g, 0.1329 mol）在N，N-二甲基甲酰胺（150 mL）中充電。在溶液中加入碳酸鉀（27.5 g, 0.1993 mol），在100 ~ 110℃下攪拌約1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫左右（25 -30℃）。在混合物中加入環(huán)丙基甲基溴（21.5 g, 0.1594 mol），在105 ~ 110℃下攪拌約2-3小時。減壓蒸餾出N，N-二甲基甲酰胺；所得殘留物用水（600 mL）稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在減壓下干燥濃縮，得到所需的油性產(chǎn)品。收率30 g，98%高效液相色譜純度：95.0%[1]。

方法二：將碳酸鉀（44 g, 105 mmol）加入到3,4-二羥基苯甲醛（10 g）的四氫呋喃（100 mL）溶液中。將混合物冷卻至0°C。在四氫呋喃（50ml）中加入溴甲基環(huán)丙烷（11ml, 116.6 mmol）溶液。加熱反應(yīng)混合物，攪拌回流7小時。在混合物中加入新鮮的溴甲基環(huán)丙烷（5.5 mL, 58.3 mmol）。繼續(xù)加熱混合物7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向混合物中加入2N氫氧化鈉（100ml）。用二氯甲烷萃取水層。在Na2SO4上干燥水層。在減壓下除去溶劑得到標(biāo)題化合物4-(二氟甲氧基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲醛[2]。

用途

4-(二氟甲氧基)-3-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲醛是合成羅氟司特(roflumilast)的關(guān)鍵中間體，后者是德國Altana公司開發(fā)的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，主要用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)[1,2]。其的合成多以3,4－二羥基苯甲醛(2)為原料，依次與氯甲基環(huán)丙（或溴甲基環(huán)丙烷）和二氟一氯甲烷醚化制得。二氟一氯甲烷為氣體，直接通入反應(yīng)體系時不易定量，會生成大量副產(chǎn)物3,4－二(二氟甲氧基)苯甲醛，收率僅約20%，且難以純化[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide. Assignee: Glenmark Generics Limited. Inventors: Gavhane, Sachin Baban; et al. World Intellectual Property Organization.

[2] Novel Class of Benzoic Acid Ester Derivatives as Potent PDE4 Inhibitors for Inhaled Administration in the Treatment of Respiratory Diseases. Armani, Elisabetta; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(3), 793-816.

[3] 周海洋,董旭,翟海民,等. 羅氟司特中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成 [J]. 藥學(xué)研究, 2013, 32 (11): 678-679. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2013.11.006.