艾伯維抗癌藥維利帕尼Veliparib(ABT-888)是一種有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制劑。目前該藥物正在美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)用于不同腫瘤的治療,其中包括去年剛啟動(dòng)的2項(xiàng)I期關(guān)于乳腺癌的臨床試驗(yàn)。(S)-2-甲基脯氨酸是合成維利帕尼的重要中間體，(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽是其更穩(wěn)定的鹽酸鹽的形式，它是一種α-氨基酸的一種異構(gòu)體，無色結(jié)晶體，可溶于水和一些有機(jī)溶劑。本文將介紹以L-脯氨酸(2)為起始原料，采用不對(duì)稱合成的方法高收率合成中間體(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽。

合成方法^[1]

一、3-(三氯甲基)四氫-1H,3H -吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)的制備

將甲苯(3L),冰醋酸(300mL),L-脯氨酸(300g,2.6mol)和三氯乙醛水合物(647g,3.9mol)加入到反應(yīng)瓶中,升溫至回流分水,反應(yīng)8小時(shí),反應(yīng)基本完全,70℃減壓蒸餾出溶劑,殘留物用石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體3-(三氯甲基)四氫-1H,3H -吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(3)516g,收率81%。

二、(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)的制備

將3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(49.5g,0.202mol)和四氫呋喃(300mL)加入到反應(yīng)瓶中,液氦降溫至-70°C,滴加二異丙基氨基鋰(41.7g,0.389mol)/四氫呋喃(150mL)溶液,控溫-70℃~-60℃，約1小時(shí)滴加完,加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí),滴加碘甲烷(75g,0.528mol)/四氫呋喃(200mL)溶液,加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí),反應(yīng)完畢后,升溫至-30℃,加入氨水(300mL),攪拌半小時(shí),分液,有機(jī)層水洗一次,減壓濃縮后得油狀物(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H -吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(4)44.7g,收率:85%。

三、(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)的制備

將(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-C]惡唑-1-酮(40g,0.155mol),甲苯(200mL)和鹽酸(50mL)加入反應(yīng)瓶中,攪拌加熱至80℃,保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h,減壓濃縮至干,殘留物加入200mL丙酮打漿1h,抽濾得到白色固體(S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽(1)15.8g，收率79%。

參考文獻(xiàn)

[1]孫遠(yuǎn)東. (S)-2-甲基脯氨酸鹽酸鹽的合成[J]. 安陽師范學(xué)院學(xué)報(bào),2019(5):17-19. DOI:10.3969/j.issn.1671-5330.2019.05.006.