(S)-2-甲基脯氨酸又稱(S)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸，是艾伯維抗癌藥維利帕尼Velipa曲(ABT-888)的重要中間體，是一種有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制劑。(S)-2-甲基脯氨酸還是達(dá)利雷生、維利帕尼、曲非奈肽等多種重要藥物的關(guān)鍵起始物料，在藥物化學(xué)中廣泛應(yīng)用于合成肽模擬物和藥物應(yīng)用中脯氨酸衍生構(gòu)建單元。

制備方法

S1：2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸(式2)的制備

將5-羥基-2-戊酮500g(4.9mol)、碳酸銨845g(8.8mol)加到5kg水和1kg乙醇中，加入氰化鉀319g(4.9mol)升溫至60℃反應(yīng)2小時(shí)；然后加入NaOH 235g(5.9mol)，升溫至90℃水解6～8小時(shí)至反應(yīng)完全；料液降溫至25℃后以濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8，以乙酸乙酯5kg萃取 三次，飽和鹽水2kg洗滌一次；50℃減壓濃縮得到2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸(式2)610g，收率84.6％。

S2：(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸鹽的制備

將2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸200g(1.36mol)和L-扁桃酸206.8g(1.36mol)加到2.4kg異丙醇中，升溫至80℃攪拌溶解2小時(shí)；然后降溫至60℃并加入2g晶種((S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸)，保溫誘導(dǎo)析晶至有明顯固體析出，然后于6小時(shí)內(nèi)緩慢降溫至5～10℃繼續(xù)析晶2.5小時(shí)，過濾，以預(yù)冷至0℃的異丙醇洗滌；45℃真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸鹽160g；收率39％，純度98.2％。

S3：(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸的制備

將上述步驟得到的(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸/L-扁桃酸160g加到480g水和1600g乙酸乙酯中，2M鹽水調(diào)節(jié)pH至7.2～7.8；將水層分離后，有機(jī)相以飽和鹽水洗滌2次；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮至160g，加入環(huán)己烷320g，升溫回流溶清后緩慢降溫至0℃繼續(xù)析晶，經(jīng)過濾、環(huán)己烷洗滌、真空干燥后得到(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸65g，收率82.7％；純度99.8％。

S4：(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸的制備

將(S)-2-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸60g(0.41mol)加到500g 10％碳酸鈉水溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯100g(0.458mol)，25℃反應(yīng)12h；反應(yīng)完全后以20％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)pH至3～4，600g乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后真空濃縮至干得(S)-2- 叔丁氧羰基-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸92.8g，收率91.7％。

S5：(S)-2-甲基脯氨酸的制備

將上述步驟得到的(S)-2-叔丁氧羰基-氨基-5-羥基-2-甲基戊酸55g(0.2225mol)加到150ml乙腈中，加入氯化亞砜28g(0.235mol)，升溫至回流反應(yīng)4～5小時(shí)至反應(yīng)完全，然后將反應(yīng)液降溫至-5℃緩慢加入三乙胺50g(0.494mol)，再升溫至30～45℃至關(guān)環(huán)反應(yīng)完全；待達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)后，將料液緩慢加到已預(yù)冷至0℃的325g 40％檸檬酸中淬滅，加入乙酸乙酯充分?jǐn)嚢韬蠓秩∮袡C(jī)相；飽和鹽水100g洗滌一次；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，加入甲基叔丁基醚110g回流打漿1小時(shí)，降至室溫后過濾得(S)-2-甲基脯氨酸25.5g，收率88.7％，純度99.96％，手性純度100.0％[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 山東四環(huán)藥業(yè)股份有限公司. 一種光學(xué)活性2-甲基脯氨酸的制備方法:CN202010035671.7[P]. 2020-05-12.