背景技術(shù)
瑞司美替羅(resmetirom，MGL-3196，VIA-3196)，又稱瑞美替羅，化學(xué)名為2-[3,5-二氯4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]-苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈，是美國新泰醫(yī)藥(Madrigal Pharmaceuticals)公司研發(fā)的口服選擇性甲狀腺激素受體激動(dòng)藥。瑞司美替羅片劑于2024年3月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Rezdiffra，適應(yīng)證為F2、F3期肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)。NASH在肥胖人群中患病率較高，NASH患者的肝臟更易向肝纖維化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等疾病進(jìn)展，因此NASH的診斷和治療已成為代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。瑞司美替羅是首個(gè)用于NASH治療的藥物，因此研究其工業(yè)化合成方法具有重要意義。
有關(guān)瑞司美替羅的制備方法，原研公司報(bào)道了兩條合成路線，其中國際專利WO2007009913公開了一種合成方法，該路線使用了硝酸銀，價(jià)格昂貴，且多步收率較低，如中間體4水解制備中間體5的過程實(shí)際為兩步處理，工時(shí)較長，工業(yè)化成本較高。國際專利WO2014043706公開了另一條合成路線，該路線雖部分步驟收率有提升，但反應(yīng)步驟較長，造成生產(chǎn)成本較高。且使用了有無水無氧要求的異丙基氯化鎂，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)高。因此，仍需開發(fā)一種簡單的、具有更高經(jīng)濟(jì)效益的、適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
制備方法[1]
一、中間體III的制備
500mL三口瓶中加入15g化合物I,120mL冰乙酸,30mL水,22.86g濃鹽酸,攪拌溶清?？販?-10°C,滴加入亞硝酸鈉水溶液(NaNO2:3.42g,水:7.5ml)。保溫?cái)嚢?0min,中控化合物I應(yīng)完全。0-10°C,加入乙酸鈉水溶液(NaOAc:14.79g,水:45mL),加入8.45g化合物I，保溫?cái)嚢?0min,恢復(fù)至室溫?cái)嚢?h,過濾干燥得21.6g淡黃色粉末固體中間體III,收率95.8%,HPLC純度為98.69%。
二、瑞司美替羅的制備
500mL三口瓶中加入10g中間體III,2.46g乙酸鈉,50mL N,N-二甲基乙酰胺,110℃攪拌2h,加入100mL冰乙酸,6.14g乙酸酐,120°C繼續(xù)反應(yīng)8h。冷卻至室溫,加入300mL純化水,攪拌1h,過濾,粗品用異丙醇和水重結(jié)晶得到瑞司美替羅7.4g,收率84.8%,HPLC純度99.7%。MS(ESI)m/z=435.1[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.186~1.203ppm(6H,d)，3.015~3.083ppm(1H,m)，7.442~7.444ppm(1H,d)，7.786ppm(2H,s)，12.249ppm(1H,s)，13.292ppm(1H,s)。
參考文獻(xiàn)
[1]四川靈生益制藥有限公司. 一種瑞司美替羅的制備方法:CN202510575812.7[P]. 2025-08-08.