背景技術(shù)
3?乙?；?2?氯吡啶（CAS：55676?21?6）是一種重要的有機(jī)合成中間體和藥物中間體，可以用于氮雜喹啉酮類抗癌藥物（US2012258982）合成，用于三唑并吡啶和三唑并吡嗪類抗癌藥物（WO2011079804）合成。3?乙?；?2?氯吡啶的合成路線主要有三條。
路線一、以2?氯煙酸或其衍生物為原料。2?氯煙酸或其衍生物（酯、Weinreb酰胺、腈）可以與有機(jī)金屬試劑（鎂試劑、鋰試劑、錫試劑）發(fā)生加成反應(yīng)，生成3?乙?；?2?氯吡啶。2012年，瑞士Hoffmann La Roche公司在專利WO2012136684中報(bào)道，2?氯煙酸的 Weinreb酰胺與2.5當(dāng)量的甲基氯化鎂反應(yīng)，經(jīng)后處理、柱層析純化得到3?乙?；?2?氯吡啶，收率72%。在Weinreb酰胺的合成中，用到了昂貴的縮合劑BOP，反應(yīng)時(shí)間比較長，而且該中間體也需要硅膠柱層析純化后才能進(jìn)行下一步與甲基氯化鎂的加成反應(yīng)。該路線不適合放大生產(chǎn)。
路線二、以3?乙?；拎樵稀?010年，英國愛丁堡大學(xué)的McNab Hamish和Gaywood Alexander P.報(bào)道（Organic and Biomolecular Chemistry，2010，8，5166?5173），3?乙?；拎ぴ?0%雙氧水氧化下生成3?乙酰基吡啶N?氧化物，然后與三氯氧磷在100℃反應(yīng)1小時(shí)，后處理得到3?乙?；?2?氯吡啶，兩步反應(yīng)總收率33%?？偸章什桓?，且原料3?乙?；拎r(jià)格較貴，生產(chǎn)成本高， 不合放大生產(chǎn)。
路線三、以2?氯吡啶為原料。2011年，美國堪薩斯大學(xué)在專利WO2011005759中報(bào)道，以新制備的LDA作堿，2?氯吡啶和乙醛進(jìn)行加成反應(yīng)，經(jīng)后處理、硅膠柱層析純化后得到1?(2?氯吡啶?3?基)乙醇，然后用三氧化鉻氧化得到乙?；?2?氯吡啶粗品，硅膠柱層析純化后得到純品。兩步反應(yīng)總收率51.8%?？偸章什桓撸枰阆?8℃的低溫，還需要硅膠柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
總之，現(xiàn)有的工藝存在著或多或少的缺點(diǎn)：或者原材料成本高，或者總收率低，或者反應(yīng)生產(chǎn)周期長，或者需要柱層析純化等不適合放大的操作步驟等，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了提供大量的、價(jià)廉的3?乙?；?2?氯吡啶產(chǎn)品，為后續(xù)藥物開發(fā)提供保障，非常有必要開發(fā)一條新的合成該化合物的方法。
合成方法[1]
2?氯煙酸鋰鹽的合成： 向1000L反應(yīng)釜中加入自來水325kg，開動(dòng)攪拌，加入氫氧化鋰一水合物171.8kg（1eq.）。打開冷鹽水，向反應(yīng)釜中快速加入2?氯煙酸600kg，控溫40~50℃反應(yīng)2h，控制40℃放料，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干至含水量小于1%，得產(chǎn)品2?氯煙酸鋰鹽660kg，收率98%。
乙?；?2?氯吡啶的合成：向2000L反應(yīng)釜中加入四氫呋喃200kg，開動(dòng)攪拌，加入2?氯煙酸鋰鹽100kg，然后加入四氫呋喃250kg，氮?dú)庵脫Q空氣一次（釜內(nèi)壓力小于?0.08MPa方可置換氮?dú)猓?，打開放空閥，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至?4℃以下。使用蠕動(dòng)泵滴加甲基溴化鎂300kg（1.2eq.），控制滴加速度（前20% 0.6kg/min，后80% 0.8kg/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應(yīng)1h，得到反應(yīng)液。HPLC檢測反應(yīng)結(jié)果，2?氯煙酸剩余19.9%，雙甲基雜質(zhì)含量1.3%，產(chǎn)品含量78.5%。向另一3000L反應(yīng)釜中加入水350kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0℃左右，滴加2000L反應(yīng)釜中反應(yīng)液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/L鹽酸182L，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20?25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯200L萃取一次，合并有機(jī)相，80℃以下濃縮至不出餾分。再減壓精餾得產(chǎn)品73.5kg，收率：73.8%，GC純度：99.5%。
精餾方法：精餾塔中加入3?乙?；?2?氯吡啶粗品，開加熱，開油泵拉干低沸物，液相溫度升至80℃左右有餾份蒸出，當(dāng)液相溫度升至120℃，氣相溫度升至80℃無明顯餾份蒸出。切換至羅茨泵，氣相溫度逐漸升高至130℃左右，液相溫度140℃左右，有前餾份蒸出，每20分鐘取樣檢測一次，最大雜質(zhì)小于0.5%，切換至主餾份收集罐（氣相溫度逐漸降至116℃，液相溫度降至124℃），前餾份單獨(dú)放置。每隔1h GC監(jiān)控一次，3-乙?；?2-氯吡啶的主峰后雜質(zhì)逐漸增大，當(dāng)主峰后雜質(zhì)大于0.5%時(shí)停止精餾。
參考文獻(xiàn)
[1] 北京迪泰醫(yī)藥科技有限公司. 一種3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法:CN202211532679.X[P]. 2023-01-17.